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focus / Venerdì, Dicembre 23, 2011
Case report
Venerdì, Dicembre 23, 2011

La piccola Angelica ha una cistite emorragica

Caso: 

Angelica ha 9 anni e da 5 giorni è in trattamento con salbutamolo (6 mg/die) e beclometasone (0,8 mg/die) per un attacco acuto di asma e tosse. Durante l’ultimo giorno di terapia la mamma si accorge che la piccola ha le urine colorate di rosso, spaventata e memore di un episodio simile accaduto qualche anno prima, porta la piccola al Pronto soccorso. Si tratta in effetti di una cistite emorragica, che si risolve senza strascichi dopo due giorni dalla sospensione dei farmaci e la concomitante somministrazione di 2 g di fosfomicina per 6 giorni.
Nel 2005 Angelica, in seguito a una bronchite asmatiforme, era stata trattata per 8 giorni con salbutamolo (6 mg/die) e anche in quel caso ci fu l’insorgenza di una cistite emorragica, simile a quella sopra descritta. In seguito a questo episodio la bambina era stata portata in Pronto soccorso dove le condizioni generali erano descritte come buone, con elettrocardiogramma, ecografia dell’addome ed esami di laboratorio nella norma. In quell’occasione presentava minzione con macroematuria e all’esame delle urine si rivelava la presenza di numerose emazie ben conservate, batteri e leucociti compatibili con un quadro clinico di cistite emorragica. La paziente in quell’occasione era stata ospedalizzata per 3 giorni e trattata con cefixima 140 mg/die. Durante la degenza non si erano più verificati episodi di macroematuria e si era assistito a un miglioramento delle condizioni della piccola già in seconda giornata.

Come spiegare l’evento

La somministrazione per via inalatoria di corticosteroidi e beta2 agonisti è largamente utilizzata nella pratica clinica per il trattamento dell’asma di tipo acuto. Nel caso di Angelica il dechallange e il rechallange positivi, l’intervallo temporale plausibile tra le date di somministrazione dei farmaci e la comparsa dei sintomi depongono in favore dell’ipotesi di reazione avversa da farmaco. Alla luce di queste informazioni e considerando che la letteratura internazionale riporta solamente un caso di cistite emorragica da salbutamolo e salmeterolo,(1) ci è sembrato interessante studiare il possibilemeccanismo farmacologico alla base di tale evento.
Il salbutamolo, come altri beta2 agonisti, è in grado di attivare il sistema fibrinolitico, modificando lo stato emostatico del paziente, determinando così emorragie. E’ anche noto che il salmeterolo, che è una modificazione molecolare del salbutamolo, è in grado di potenziare il sistema fibrinolitico andando ad aumentare i livelli dell’urochinasi e dell’attivatore tessutale del plasminogeno.(2) Inoltre, è stato dimostrato che le catecolamine, attraverso i recettori beta2 sono in grado di inibire l’espressione dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno I (PAII) in adipociti umani.(3) La stimolazione dei recettori beta2 provoca anche l’attivazione della NO sintetasi a livello piastrinico,(4) determinando quindi un aumento dell’NO, che porta a inibizione dell’adesione e aggregazione piastrinica.(5)
Relativamente all’infezione del tratto urinario, la somministrazione di salbutamolo può aver giocato un ruolo importante in quanto diversi studi hanno dimostrato che la stimolazione dei recettori beta2 espressi su cellule helper CD4+ porta a un effetto immunosoppressivomediato dall’inibizione dell’attività della calcineurina via PKA.(6) L’attivazione dei recettori beta2 è implicata inoltre nell’inibizione della differenziazione delle cellule naive CD4+ T in cellule Th1.(7)
La sensibilità specifica del tratto urinario verso il salbutamolo può essere riconducibile al fatto che il 24-46% della sua forma R-enantiomera viene escreta immodificata nelle urine. E’ quindi plausibile ipotizzare che il salbutamolo giungendo ancora attivo a livello delle urine possa aver innescato la catena di effetti molecolari sopradescritti, che giustificano l’insorgenza di una cistite emorragica. Un effetto favorente può essere stato determinato dall’aumentata distensibilità vescicale e ridotto svuotamento che potrebbero essere stati innescati dal salbutamolo via recettori beta. E’ stato infatti segnalato un caso di difficoltà allo svuotamento vescicale in una bambina trattata con salbutamolo e ipratropio bromuro per asma.(8)
Anche il beclometasone potrebbe aver avuto un ruolo nell’insorgenza della cistite emorragica nonostante la piccola paziente lo abbia assunto solo durante l’insorgenza del secondo evento avverso. Molti studi hanno infatti dimostrato che basse dosi di glucocorticoidi sono in grado di inibire l’aggregazione piastrinica, sia in vivo sia in vitro, riducendo i livelli del PAII.3,9 L’uso di steroidi per via inalatoria potrebbe anche aver inciso nell’insorgenza dell’infezione urinaria, essendo nota la loro azione immunosoppressiva.(9)
Alla luce di quanto descritto è opportuno che i medici prescrittori siano consapevoli della possibile insorgenza di reazioni avverse di tipo emorragico e infettivo in seguito alla somministrazione per via inalatoria di corticosteroidi e agonisti beta2 adrenergici.

Bibliografia: 
  1. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:1203-4. CDI NS
  2. Critical Care Med 2007;35:57-63. CDI NS
  3. Horm Metab Res 2000;32:509-14. CDI NS
  4. Lancet 1987;2:1057-8. CDI NS
  5. J Steroid Biochem Molecul Biol 2009;116:127-33. CDI NS
  6. Brain, Behavior, and Immunity 2011;25:59-63. CDI #fff#
  7. CJ Clin Invest 1997;100:1513-9. CDI NS
  8. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:2726-8.
  9. Biochemistry 1994;33:752-6. CDI NS

Carla Carnovale(1), Sonia Radice(1), Antonella Piazza(2), Stefania Antoniazzi(1), Valentina Perrone(1) ed Emilio Clementi(1)

  1. UO Farmacologia Clinica, Servizio di Farmacovigilanza,Ospedale Universitario L. Sacco, Milano
  2. Pediatra di famiglia, ASL Monza e Brianza

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