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focus / Mercoledì, Luglio 17, 2013
Case report
Mercoledì, Luglio 17, 2013

Mario e Maria, un uguale destino

Focus Farmacovigilanza 2013;77(7):7
Caso: 

Maria, 59 anni, ha sempre goduto di buona salute. Si presenta in Pronto soccorso per la comparsa di ittero, dolore addominale con nausea ed episodi di vomito. I sintomi sono comparsi la sera precedente, a seguito dell’assunzione di una compressa di paracetamolo più codeina per iperpiressia. La paziente nega la presenza di prurito, ematemesi o melena. Maria è defedata, dispnoica, itterica, obnubilata e sofferente. Agli esami ematici si rilevano: emoglobina 5,6 g/dl, ematocrito 18%, bilirubina totale 15 mg/dl (diretta 6,3 mg/dl, indiretta 9,4 mg/dl), LDH 1.724 U/l, AST 407 U/l, ALT 339 U/l, piastrine 147.000/mm3, D dimero 5.276. La grave anemia, di probabile natura emolitica, si accompagna anche a un quadro di ipotensione e instabilità emodinamica. Alla visita infettivologica viene esclusa una epatite di natura virale o tossica. Il test di Coombs, effettuato nel sospetto di una anemia autoimmune, risulta positivo. A una successiva valutazione degli esami ematici si osserva un peggioramento dei valori (emoglobina 3,2 g/dl, ematocrito 9,4%). Alla visita cardiologica viene posto il sospetto di tromboembolia polmonare con controindicazione assoluta alla trombolisi vista la presenza della grave anemia. Il quadro clinico depone per la comparsa di una coagulazione intravascolare disseminata a esordio iperacuto. Trattata in rianimazione, la paziente migliora e viene dimessa dopo alcune settimane.

Mario, un bambino di 3 anni, viene ammesso in Pronto soccorso con il sospetto di un’anemia emolitica autoimmune. Qualche ora prima, per la comparsa di febbre, ha iniziato una terapia con paracetamolo sciroppo. Dopo l’assunzione della prima dose (20 mg/kg) ha sviluppato malessere, ittero ed ematuria. Gli esami ematici evidenziano la presenza di anemia (emoglobina 4,5 g/dl), iperbilirubinemia indiretta (8,1 mg/dl) e una riduzione dei livelli di aptoglobina (8 mg/dl). Mario è ipotonico, poco responsivo agli stimoli, con cute fredda e itterica e francamente sofferente. Viene quindi impostato un trattamento di supporto associato a corticosteroidi ad alte dosi. Il paziente risponde alla terapia, migliorando progressivamente fino alla dimissione alcune settimane dopo.

Rara ma potenzialmente fatale

La comparsa di anemia emolitica autoimmune è una reazione avversa associata a diversi farmaci.1 La frequenza non è nota e, sebbene alcuni studi valutino un’incidenza intorno a 1 caso per milione di abitanti, è probabile che il dato sia sottostimato.1 I farmaci principalmente imputati sono gli antibiotici appartenenti alla classe delle cefalosporine.1,2 Entrambi i pazienti erano in trattamento con paracetamolo. Sebbene il farmaco assunto da Maria contenesse anche codeina, tale prodotto non è mai stato associato ad anemia emolitica autoimmune e risulta quindi più verosimile attribuire tale reazione al paracetamolo.1,2 In entrambi i casi l’algoritmo di Naranjo indicava una possibile relazione tra la somministrazione e la comparsa della reazione avversa. I report di anemia emolitica autoimmune da paracetamolo sono molto rari. Infatti, a oggi, è presente un solo case report riguardante questa situazione clinica.3 Due ulteriori report riguardano invece soggetti con un fattore predisponente come il deficit congenito della G6PD e una emolisi a genesi probabilmente non autoimmune.4,5 All’interno di un progetto di vigilanza durato 10 anni sono stati identificati 134 casi di anemia emolitica autoimmune indotta da farmaci, di cui tre imputabili a paracetamolo.6
Ilmeccanismo patogenetico non è completamente chiaro. Sembra tuttavia verosimile unmeccanismo che prevede il legame tra il farmaco e un elemento della membrana dell’eritrocita. Il prodotto di tale legame viene poi riconosciuto come non self e attaccato dal sistema immunitario. Questa reazione può arrivare a determinare una reazione crociata con l’elemento dellamembrana non legato al farmaco.1,2 Tale reazione determina una lisi eritrocitaria intravascolare capace di liberare sostanze in grado di attivare la cascata coagulativa, favorendo la comparsa di trombosi venosa e di coagulazione intravascolare disseminata (DIC). La DIC è un evento clinico raramente osservato in associazione con anemia emolitica autoimmune, specie da trasfusioni.7 Sono stati anche descritti casi di DIC associati ad anemia emolitica autoimmune a seguito di somministrazione di ceftriaxone8, di paracetamolo (Focus maggio 2006) e di infezione virale a eziologia ignota.9 Sebbene siano stati ipotizzati diversi meccanismi patogenetici della DIC in pazienti con anemia emolitica autoimmune10 manca ancora una chiara spiegazione per tale fenomeno. A oggi non sono ancora stati riportati complicazioni di questo tipo a seguito della somministrazione di paracetamolo. In entrambi i casi non sono però facilmente identificabili altre cause che possano aver determinato le situazioni cliniche descritte.

Bibliografia: 
  1. Blood Rev 2010;24:143-50. CDI #nff#
  2. Expert Opin Drug Saf 2009;8:73-9. CDI NS
  3. JAMA 1976;236:2777-8. CDI NS
  4. Acta Haematol 1983;69:358-9. CDI NS
  5. Acta Haematol 1982;67:228. CDI NS
  6. Br J Haematol 2011;154:644-53. CDI NS
  7. Transfusion 1994;34:248-52. CDI NS
  8. Pediatr Infect Dis J 1995;14:1116-7. CDI NS
  9. Pediatr Blood Cancer 2011;57:329-31. CDI #fff#
  10. Transfus Med 2008;18:377-8. CDI NS

Paolo Pellegrino, Carla Carnovale, Stefania Antoniazzi, Valentina Perrone, Marta Gentili, Dionigi Salviati e Sonia Radice
UO Farmacologia Clinica, Servizio di Farmacovigilanza, AO L. Sacco-Polo Universitario, Milano

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