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focus / Martedì, Ottobre 21, 2014
Case report
Martedì, Ottobre 21, 2014

Giulio ha mal di testa

Focus Farmacovigilanza 2014;84(5):7
Caso: 

Giulio, 60 anni, dopo una diagnosi di trombosi venosa profonda all’arto inferiore destro, inizia, su prescrizione del medico curante, una terapia anticoagulante a base di iniezioni sottocutanee di enoxaparina (6000 UI/die).
Dopo circa un’ora dall’inizio della terapia il paziente avverte forti dolori alla testa, accompagnati da una sensazione di oppressione toracica quando si sdraia. Il medico, sulla base dei sintomi di Giulio, diagnostica una cefalea pulsante in zona occipitale e, valutando le tempistiche di insorgenza della reazione, decide di sospendere la terapia anticoagulante. Giulio viene sottoposto a esami ematologici e neurologici che rivelano parametri nella norma. Viene eseguito anche un ecoDoppler dei tronchi sovraortici per ottenere informazioni strutturali ed emodinamiche sulla condizione vascolare, che non evidenzia anomalie.
Dopo una interruzione della terapia farmacologica di dieci giorni, data la risoluzione del disturbo, il medico imposta nuovamente la terapia con enoxaparina al fine di portare a termine il trattamento terapeutico. La reazione avversa riappare con intensità e tempistica simile alla prima volta. Visto il quadro clinico del paziente, il trattamento anticoagulante viene modificato utilizzando un terzo del dosaggio dell’eparina a basso peso molecolare. Nonostante la riduzione posologica, però, la cefalea riappare, seppur di minore intensità.
La sospensione definitiva della terapia con enoxaparina porta alla completa remissione dei sintomi in tre giorni.

Il possibile meccanismo farmacologico

La cefalea è un disturbo neurologico di forte impatto personale e sociale. Più di un europeo su due dichiara di aver sofferto di mal di testa nell’ultimo anno, con una prevalenza maggiore nel genere femminile. Oltre alle cefalee primarie, in cui il mal di testa è un disturbo non correlato alla presenza di altre patologie, esistono le cosiddette cefalee secondarie, ovvero quelle forme in cui il disturbo è un sintomo di una condizione concomitante, non sempre ben identificabile, come l’ipertensione arteriosa, la sinusite, un trauma cranico, l’anemia, un’allergia e alcune terapie farmacologiche. Dati clinici e sperimentali suggeriscono che l’apporto di sangue sia strettamente correlato alla nocicezione meningea e alla patogenesi del mal di testa.1 Secondo l’ipotesi neurovascolare di Moskowitz le cefalee sarebbero scatenate da stati infiammatori che coinvolgono il sistema nervoso, caratterizzati da un aumento del flusso sanguigno, stravaso di plasma, aggregazione e adesione delle piastrine con attivazione dei mastociti.2 La somministrazione di un farmaco eparinico, quale l’enoxaparina, può potenzialmente giocare un ruolo determinante nell’insorgenza dell’attacco di cefalea, anche se al momento in letteratura non sono stati pubblicati casi di cefalee pulsanti associati all’utilizzo dell’anticoagulante.
Le proprietà vasorilassanti dell’eparina non frazionata sono state ampiamente studiate. Grazie alla sua capacità di chelare il calcio e di inibire la mobilizzazione di calcio intracellulare, l’eparina è in grado di inibire i meccanismi che portano alla contrazione delle cellule lisce vascolari.3 L’endotelio dei vasi sanguigni riveste un ruolo importante nel mantenimento del tono vascolare, esso infatti può rilasciare sostanze che modulano l’equilibrio tra vasocostrizione e vasodilatazione. In risposta a stimoli differenti, l’endotelio produce e rilascia fattori quali ossido nitrico (NO), prostaciclina e fattore iperpolarizzante di derivazione endoteliale.4
L’effetto vasodilatante è dovuto al coinvolgimento di una serie di vie metaboliche quali la soppressione della produzione di endotelina, la stimolazione del rilascio di NO e l’aumento di cGMP.5
L’ossido nitrico è stato identificato come il componente chiave nelle interazioni tra l’endotelio e la muscolatura liscia sottostante. Studi preclinici hanno evidenziato che l’NO stimola il rilascio del peptide correlato al gene della calcitonina (CRGP) da fibre nervose perivascolari.6
Il CRGP è un potente vasodilatatore e può intervenire nella trasmissione del dolore. Nello specifico, sono stati rilevati alti livelli di CRGP durante attacchi acuti di cefalea in pazienti che soffrono di emicrania.7
Per quanto riguarda le eparine a basso peso molecolare, studi su modelli animali hanno evidenziato che la somministrazione di enoxaparina nel criceto provoca una diminuzione del tono delle arterie.8 Questo effetto è stato riscontrato anche in studi sull’uomo, confermando il potenziale effetto vasodilatante dell’anticoagulante, riconducibile anch’esso al rilascio di ossido nitrico.9
Benché i meccanismi patogenetici del caso preso in esame non siano completamente chiariti, l’algoritmo di Naranjo indica che la relazione di causalità tra farmaco e reazione avversa è “molto probabile”, soprattutto per la positività del rechallenge. Il caso clinico suggerisce la possibile relazione tra insorgenza di cefalea e terapia farmacologica con eparine. Secondo i dati presenti in letteratura scientifica, il meccanismo più plausibile appare quello legato alla produzione di ossido nitrico, direttamente correlato alla condizione patologica. Essendo la cefalea un disturbo molto comune ma difficile da classificare e gestire, una maggiore conoscenza di questa possibile reazione avversa, la cui frequenza è definita nella scheda tecnica come “non nota”, potrebbe essere utile nella pratica clinica al fine di supportare una diagnosi differenziale.

Bibliografia: 
  1. J. Neurophysiol 1988;59:648-65. CDI NS
  2. Neurology 1993;43:S16-20. CDI NS
  3. J Biol Chem 1988;263:11075-9. CDI NS
  4. Circulation 2000;102:296-301.
  5. Cardiovasc Surg 1996;37;445-52. CDI NS
  6. Cephalalgia 2000;20:281.
  7. Ann Neurol 1990;28:183-7. CDI NS
  8. Vasc Pharmacol 2003;40:167-74. CDI NS
  9. Eur J Cardio-thor Surg 2004;26:951-5. CDI NS

Tatiana Brusadelli, Carla Carnovale, Marta Gentili, Sonia Radice
UO Farmacologia Clinica, Servizio di Farmacovigilanza, AO L. Sacco-Polo Universitario, Milano

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