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Case report
Lunedì, Giugno 18, 2012

Domperidone: e se il vomito aumenta?

Caso: 

Segnaliamo una reazione avversa da domperidone osservata in sette pazienti pediatrici (con età da 1 a 8 anni) in riabilitazione dai postumi di un grave trauma cerebrale, comprendenti stato di minima responsività, tetraparesi spastica, crisi epilettiche occasionali e disfagia. Prima della riabilitazione nessun paziente era in grado di alimentarsi, per cui la nutrizione e i farmaci sono stati somministrati via sondino naso-gastrico in due pazienti e tramite gastrostomia endoscopica percutanea negli altri cinque. Le modalità di nutrizione enterale sono state costantemente adattate per evitare qualsiasi fastidio o induzione del vomito.
La terapia farmacologica era costituita da baclofene, diazepam, valproato e antibiotici al bisogno, più omeprazolo o ranitidina per la gastroprotezione. Per facilitare lo svuotamento gastrico, ai pazienti veniva somministrato domperidone da 15 a 20 minuti prima dei pasti, quattro volte al giorno, alle dosi terapeutiche raccomandate. Secondo la scheda tecnica la posologia indicata in pediatria (neonati e bambini) è di 0,25-0,50 mg/kg da 3 a 4 volte al giorno con una dose massima giornaliera di 2,4 mg/kg (senza superare gli 80 mg al giorno).
Quattro pazienti avevano iniziato la terapia con domperidone in terapia intensiva, pochi giorni prima, e si sono presentati in neuroriabilitazione già con vomito ricorrente. Tre bambini hanno iniziato il domperidone durante la riabilitazione e il vomito è insorto entro un giorno. Con il prosieguo della terapia il vomito è aumentato sia come frequenza sia come intensità in tutti i pazienti, che soffrivano anche di crampi addominali ricorrenti, meteorismo e diarrea. Cinque di loro hanno evidenziato ristagni persistenti della nutrizione enterale, che andavano dal 50 all’80% del volume somministrato, rendendo quindi necessaria l’aspirazione gastrica dopo la maggioranza dei pasti. Nonostante il ristagno gastrico peggiorato, in tre pazienti la peristalsi era molto aumentata.
A eccezione di un paziente, trasferito d’urgenza mentre assumeva ancora il domperidone, negli altri la somministrazione è stata interrotta non appena il farmaco è stato sospettato essere la causa del vomito, con il risultato di una rapida riduzione nell’intensità del sintomo, seguita dopo 2-3 giorni dalla diminuzione del numero di episodi. L’assimilazione della nutrizione enterale è migliorata, il ristagno gastrico è cessato e solo episodi residui di rigurgiti e conati sono persistiti, spesso in seguito a tosse importante.
In due pazienti l’insorgenza spontanea di vomito, durante un ricovero successivo, ha permesso una seconda somministrazione di domperidone, che ha portato ancora a un peggioramento dei sintomi a cui ha fatto seguito un miglioramento degli stessi una volta interrotto il farmaco.
In un paziente, sottoposto a esame scintigrafico del transito gastrico durante la terapia con domperidone, è stato evidenziato un episodio di reflusso gastroesofageo; l’esame del piloro ha inoltre rivelato inizialmente una stenosi completa, seguita da un rilassamento insufficiente, che ha portato a una minima apertura pilorica.
L’analisi del nesso causale tra la reazione osservata e la somministrazione di domperidone effettuata tramite l’algoritmo di Naranjo ha ottenuto il risultato “probabile”.

Una reazione avversa paradossa

I bambini disfagici che ricevono una nutrizione enterale sono soggetti a sviluppare gastroparesi, per cui vengono trattati con procinetici allo scopo di migliorare la peristalsi. Evidenze cliniche indicano che disfunzioni del sistema nervoso centrale possono causare uno svuotamento gastrico rallentato, ma le opinioni riguardo all’appropriatezza di una terapia procinetica sono contrastanti.1,2 Ciononostante i procinetici sono usati nella routine clinica e il domperidone è divenuto un farmaco d’elezione a causa della bassa incidenza di effetti avversi extrapiramidali. Infatti le reazioni avverse più comuni da domperidone, segnalate sulla scheda tecnica e pervenute dalla sorveglianza post marketing, comprendono disturbi gastrointestinali e una moderata induzione di iperprolattinemia.3 Tuttavia, in uno studio4 si è osservato che il domperidone accorcia la durata ma aumenta la frequenza degli episodi di reflusso gastroesofageo in neonati; e in un altro studio5 è stato riportato che il domperidone ha causato vomito nel 10% dei pazienti adulti in terapia per gastroparesi diabetica. La reazione avversa da domperidone qui segnalata è opposta all’azione terapeutica del farmaco ed è stata osservata in sette pazienti, molto omogenei in termini di condizioni e trattamento. Ciò permette di ipotizzare un meccanismo alla base dell’effetto paradosso del domperidone in questi casi. Due aspetti rilevanti del trauma cerebrale possono aver contribuito: la disfagia e il ridotto tono vagale. La disfagia ha un impatto negativo sulla stimolazione della peristalsi, in quanto sottrae segnali nervosi e ormonali a monte, che normalmente organizzano tale processo.6 L’innervazione vagale gioca un ruolo importante nello svuotamento gastrico e le fibre nitrergiche raggiungono la regione antro-duodenale, dove stimolano il rilassamento pilorico.7 E’ infatti noto che la riduzione del tono vagale può causare gastroparesi e in casi gravi potrebbe anche indebolire il rilassamento pilorico.
In questo scenario, anche il domperidone può innescare la stenosi del piloro. Infatti la dopamina stimola le fibre nitrergiche responsabili del rilassamento e, dal momento che il domperidone blocca i recettori D2, esso causa una riduzione dell’attività dell’enzima ossido nitrico sintetasi che può portare a un’insufficiente capacità di rilassamento del piloro. Questo può spiegare perché il domperidone aumenti la peristalsi e contemporaneamente causi vomito.
Non sorprende che il domperidone non sia unanimemente accettato come farmaco sicuro: questi casi dimostrano come effetti farmacologici elusivi, non evidenti in pazienti standard, possano in ultima analisi compromettere l’efficacia di una terapia.
Una possibilità per limitare l’insorgenza di questa reazione avversa da domperidone è di effettuare un esame del transito gastrico subito dopo l’inizio della terapia, per riconoscere eventuali ostruzioni. Questo potrà inoltre aiutare a definire gruppi di pazienti a rischio, migliorando i criteri di somministrazione del domperidone.

Bibliografia: 
  1. J Parenter Enteral Nutr 2009;33:646-55. CDI NS
  2. Digestion 1999;60:422-7. CDI NS
  3. Am J Gastroenterol 2007;102:2036-45. CDI NS
  4. J Perinatol 2008;28:766-70. CDI #rrr#
  5. Am J Gastroenterol 1999;94:1230-46. CDI #nnr#
  6. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009;296:G1-8. CDI NS
  7. Neurogastroenterol Motil 2011;23:980-8.CDI #rrr#

Marco Pozzi1,2, Sandra Strazzer1, Federica Locatelli1, Sara Galbiati1, Francesca Formica1, Valentina Perrone2, Carla Carnovale2, Emilio Clementi2, Sonia Radice2
1 IRCCS E. Medea La Nostra famiglia, Bosisio Parini, Lecco
2 UO Farmacologia Clinica, Servizio di Farmacovigilanza, Ospedale Universitario L. Sacco, Milano

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