Sitagliptin e exenatide (incretine) e disturbi psichiatrici
Le incretine sono farmaci che sono stati sviluppati per migliorare il controllo della glicemia in pazienti con diabete mellito di tipo 2: exenatide è un incretino-mimetico analogo del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), mentre sitagliptin è un inibitore della dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4), come anche vildagliptin (altro inibitore della DPP-4 in commercio in Italia), l’enzima che inattiva la GLP-1 naturale.
Il GLP-1 ed il gastric inhibitory polipeptide (GIP) sono ormoni appartenenti alla classe delle incretine che vengono rilasciati dall’intestino tenue e crasso dopo il pasto e stimolano la secrezione insulinica glucosio-dipendente. Il GLP-1 aumenta in modo significativo la secrezione insulinica glucosio-dipendente ed è in grado di ridurre la secrezione di glucagone, rallentare lo svuotamento gastrico e diminuire l’appetito [1,2]; un suo limite è rappresentato dalla rapida metabolizzazione da parte dell’enzima DPP-4.
Nella banca dati GIF sono presenti 11 segnalazioni di reazioni psichiatriche associate all’uso di exenatide o sitagliptin. Altre 6 segnalazioni provengono dalle altre regioni per un totale di 14 segnalazioni (12 per l’exenatide, tutte relative a pazienti che non presentavano una storia di sintomi psichiatrici, e 5 per il sitagliptin, in un caso riguardante un paziente affetto da disturbi psichici non specificati).
In 2 segnalazioni con exenatide vengono descritte reazioni riconducibili ad uno stato di “attivazione” del paziente; i sintomi descritti includono in un caso agitazione e nervosismo (previsto in scheda tecnica come reazione comune), e nell’altro insonnia. Quest’ultimo sintomo non è riportato nella scheda tecnica che, al contrario, in base ai dati provenienti dall’esperienza post-marketing prevede la comparsa di sonnolenza (riportata in due schede).
Sono inoltre presenti un caso di stato confusionale, dissociazione temporo-spaziale e dislalia, ed uno di umore depresso ed astenia. Si rileva che né lo stato confusionale né la depressione sono riportati nella scheda tecnica del farmaco. In letteratura è descritto un solo caso di ricomparsa di sintomi depressivi con exenatide in una donna di 70 anni affetta da depressione maggiore stabilizzata da oltre 10 anni con fluoxetina. La valutazione del nesso di causalità attraverso l’algoritmo di Naranjo ha portato gli autori a definire l’associazione tra exenatide e reazione avversa come altamente probabile in quanto era presente un rechallenge positivo [3].
Le 5 segnalazioni con sitagliptin riguardano 2 casi di sonnolenza (prevista in scheda tecnica come reazione non comune) un peggioramento di disturbi psichici non meglio precisati in un paziente in trattamento con un inibitore delle MAO-B, un caso di riduzione dell’appetito e un caso di confusione associato a deficit sensoriale.
Per quanto riguarda le possibili basi farmacodinamiche delle reazioni psichiatriche e nervose indotte da incretine analoghe del GLP-1, è opportuno rilevare che è stato ipotizzato un loro effetto sul sistema nervoso centrale mediato da specifici recettori cerebrali [4]. Inoltre, è stato dimostrato che sitagliptin si lega ai recettori serotoninergici e che nei cani a dosi elevate ha provocato disturbi neurologici e muscolari [5].
In base alle scarse indicazioni reperite in letteratura, l’associazione tra incretine e disturbi psichiatrici è meritevole di un ulteriore approfondimento, stante l’opportunità di ottenere utili indicazioni aggiuntive sul loro profilo rischio-beneficio anche attraverso il sistema di monitoraggio intensivo cui sono sottoposti da AIFA [2].
Tra le segnalazioni sono presenti 4 segnalazioni di riduzione/perdita dell’appetito o anoressia associate all’exenatide oltre a quella riferita al sitagliptin sopra decritta. In queste segnalazioni l’incretina era in associazione con metformina, ad eccezione di un caso. Tali reazioni non sono tuttavia riconducibili a turbe psichiatriche, in quanto quasi sempre sono comparse in associazione a sintomi gastrointestinali quali nausea, dolori addominali, iperacidità. Una sola segnalazione riporta la riduzione dell’appetito associata a perdita di peso senza ulteriori sintomi in grado di consentire un approfondimento clinico del caso.
E’ opportuno peraltro rilevare che nelle schede tecniche di exenatide e di sitagliptin sono riportati sia i disturbi gastrointestinali che la riduzione dell’appetito e l’anoressia come reazioni avverse comuni o molto comuni.
- Goodman & Gilman. Le basi farmacologiche della terapia. XI edizione
- Incretine: il sistema di monitoraggio dell’AIFA. BIF XV n. 4 2008.
- Kohen I., Lester P. Exenatide-induceddepression in a geriatric patient. Int J Geriatr Psychiatry 2008; 23: 443-4.
- Perry T et al. Protection and reversal of excitotoxic neuronal damage by glucagon-like peptide-1 and exendin-4. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302 (3): 881-8.
- Rev Prescrire June 2007; 27 (284): 413.