Atomoxetina ed eventi epatici e cardiovascolari
Eventi epatici
L’aumento di rischio di sintomi psichiatrici tra cui l’ ideazione suicidaria nei bambini che assumono atomoxetina è stato commentato nel resoconto GIF del I semestre ed è tuttora oggetto di attenzione da parte delle agenzie regolatorie.
Nell’anno 2008 sono pervenuti al GIF tre casi di reazioni epatiche associate all’atomoxetina, identificate come grave alterazione degli enzimi epatici, grave epatomegalia ed ittero. Due schede provengono dalla Campania e una dalla Toscana; l’età dei pazienti che assumevano atomoxetina era rispettivamente di 8, 14 e 17 anni. Nel primo caso il farmaco è stato assunto per un periodo di 10 mesi, la reazione è insorta dopo 2 mesi dalla sospensione e l’esito è stata una risoluzione completa dell’evento avverso; nel secondo caso la terapia è durata 7 mesi e l’insorgenza della reazione avversa ha portato alla sospensione del farmaco con conseguente miglioramento delle condizioni del paziente. Infine anche nel caso della comparsa di ittero, un mese dopo l’inizio della terapia, il farmaco è stato sospeso e la reazione è migliorata.
L’effetto epatotossico dell’atomoxetina non era emerso durante la sperimentazione clinica, ma dal momento della sua commercializzazione sono stati pubblicati casi di epatiti in bambini trattati con atomoxetina [1-2]. Una revisione dei dati ha identificato 41 casi di eventi epatobiliari su circa 8000 pazienti trattati durante gli studi clinici e 351 segnalazioni spontanee di eventi avversi epatici nei primi 4 anni di commercializzazione. Di questi ultimi, gran parte contenevano elementi confondenti o non risultavano correlati ma in tre pazienti l’atomoxetina era probabilmente causa del disordine epatico e in uno di questi c’era stato un rechallenge positivo [3].
Il meccanismo di tale tossicità non è ancora stato dimostrato, tuttavia l’evidenza di una possibile associazione tra atomoxetina ed insufficienza epatica di tipo idiosincrasico ha portato negli USA ad una prima revisione del foglietto illustrativo del prodotto del 2004 e successivamente, nel 2007, ad un’ulteriore modifica con l’ inserimento del rischio di grave danno epatico nella sezione “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso” [4]. Entrambe queste modifiche sono presenti anche nel foglietto italiano.
Recentemente l’FDA ha dato comunicazione di 6 report di danno epatico grave, ricevuti nel periodo compreso fra gennaio 2005 e marzo 2008 [5], che vanno ad aggiungersi a 2 case report notificati in precedenza [1].
Eventi cardiovascolari
Un altro tipo di rischio associato ai farmaci stimolanti impiegati per l’ADHD tra cui l’atomoxetina, riguarda l’insorgenza di eventi cardiovascolari. Secondo dati dell’FDA dal 1999 al 2004, 19 bambini in terapia con farmaci per l’ADHD sono morti e 26 hanno avuto eventi cardiovascolari gravi tra cui infarto, arresto cardiaco e palpitazioni [6]. In seguito a questa allerta è stato inserito un box warning nella scheda tecnica di questi farmaci, anche in quello italiano.
Nel secondo semestre del 2008 sono state inviate al GIF 3 segnalazioni di eventi cardiovascolari associati a atomoxetina. Un ulteriore caso è presente in Rete Nazionale ed è proveniente dal Lazio. Le segnalazioni includono un allungamento del tratto QT, due casi di tachicardia (di cui uno associato a prolasso della valvola mitralica) ed uno di ECG anormale. I pazienti sono bambini, di età compresa fra gli 8 e i 14 anni e le reazioni sono insorte dopo 7, 3, 1 e 4 mesi rispettivamente. In due casi si è avuto un miglioramento mentre per l’ECG anormale e per la tachicardia non è stato possibile avere informazioni sull’esito della reazione.
In letteratura è stato pubblicato nel 2006 un case report [7] di insorgenza di alterazioni dell’elettrocardiogramma e palpitazioni in un bimbo di 11 anni in terapia con atomoxetina per il trattamento dell’ADH, con miglioramento dopo la sospensione del farmaco.
Gli eventi avversi cardiovascolari sono riportati nella scheda tecnica del farmaco [4], nella sezione degli effetti indesiderati, con un rimando alla parte sulle speciali avvertenze e precauzioni per l’uso relative l’allungamento del QT. Viene anche consigliato un monitoraggio dell’ECG nei pazienti in terapia.
- Lim JR, Faught PR, Chalasani NP, Molleston JP. Severe liver injury after initiating therapy with atomoxetine in two children. Journal of Pediatrics 2006Jun;148(6):831-4.
- Stojanovski SD, Casavant MJ, Mousa HM, Baker P, Nahata MC. Atomoxetine-induced hepatitis in a child. Clin Toxicol 2007;45(1):51-5.
- Bangs ME, Jin L, Zhang S, Desaiah D, Allen AJ, Read HA, Regev A, Wernicke JF. Hepatic events associated with atomoxetine treatment for attention-deficit hyperactivity disorder. Drug Safety 2008;31(4):345-54
- DRUGDEX System [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically
- FDA Drug Safety Newsletter 2009. Atomoxetine (marked as Strattera): Serious liver injury
- ADHD patients should have ECGs. Scrip 2008; No 3358, 21
- Rajesh AS, Bates G, Wright JG. Atomoxetine-induced electrocardiogram changes. Arch Dis Child. 2006 Dec;91(12):1023-4