Interazione fenitoina-donepezil
Sono pervenute al GIF nel 2006 2 segnalazioni di aumento dei livelli plasmatici di fenitoina in pazienti in terapia concomitante con donepezil.
Il primo caso riguarda una paziente di 87 anni che assumeva fenitoina (300 mg/die) da due anni e donepezil da circa un anno; nella settimana precedente la comparsa della reazione, il dosaggio di donepezil era stato aumentato da 5 a 10 mg/die. La paziente ha manifestato atassia e turbe dell’equilibrio correlabili ad un quadro di intossicazione da fenitoina, con una concentrazione plasmatica di 39 mcg/ml (intervallo terapeutico 10-20 mcg/ml). La reazione si è risolta dopo qualche giorno a seguito della riduzione del dosaggio di fenitoina a 100 mg/die.
Il secondo caso si riferisce ad un lieve aumento della concentazione plasmatica di fenitoina (21 mcg/ml) senza manifestazioni cliniche in una paziente di 73 anni in terapia con il farmaco da 3 anni (250 mg/die) che contemporaneamente assumeva donepezil da circa 2 mesi alla dose di 5 mg/die. I livelli plasmatici si sono normalizzati dopo la sospensione di donepezil.
In letteratura non sono riportati casi di aumento dei livelli plasmatici di fenitoina con l’uso contemporaneo di donepezil. L’unica interazione farmacocinetica riportata tra i due principi attivi, presente nella scheda tecnica di donepezil, riguarda al contrario la possibile riduzione dei livelli plasmatici di questo farmaco a seguito della contemporanea somministrazione di induttori del sistema del enzimatico del citocromo P450 come fenitoina.
Sulla base dei dati disponibili, pertanto, non sembra possibile individuare una correlazione diretta tra aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina e donepezil. Altri fattori (non riportati nelle segnalazioni) potrebbero aver contribuito all’innalzamento dei livelli plasmatici nei casi descritti.
E’ noto del resto il complesso profilo farmacocinetico della fenitoina, i cui livelli plasmatici possono aumentare in diverse condizioni patologiche (ad esempio, ipoalbuminemia e uremia) e con la contemporanea assunzione di farmaci (ad esempio, acido valproico). E’ opportuno ricordare che le caratteristiche farmacocinetiche della fenitoina sono notevolmente influenzate dal suo legame con le proteine seriche, dalla non linearità della cinetica di eliminazione e dal metabolismo da parte del sistema del citocromo P450. Nel sangue la fenitoina è legata in alta percentuale (circa il 90%) alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina; la rimanente quota è costituita da fenitoina libera (farmacologicamente attiva). Il farmaco è caratterizzato da una cinetica di saturazione in base alla quale l’esaurimento del sistema enzimatico preposto al suo metabolismo provoca accumulo della forma libera con conseguente comparsa di fenomeni tossici.
- Goodman & Gilmann. Le Basi Farmacologiche della terapia. McGraw-Hill 10 ed., 2003.
- Micromedex, Vol 130, 2006.
- Perucca E. Clinicallly relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol; 2006; 61:246-55.