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Mercoledì, Dicembre 1, 2004
Etoricoxib: edema declive e periferico, anomalie visive e alopecia
Nel 2004 il GIF ha ricevuto 62 segnalazioni di sospette ADR da etoricoxib, il più selettivo della famiglia dei coxib tra quelli disponibili in commercio in Italia (1). Le reazioni segnalate sono in tutto 116 (1,9 per scheda). La tabella sottostante riporta le reazioni suddivise come preferred term con almeno due segnalazioni.
Nel foglietto illustrativo del farmaco, la possibile comparsa di edemi è riportata nelle precauzioni d’uso, ed è inoltre specificato che, come nel caso di altri farmaci noti per inibire la sintesi delle prostaglandine, in pazienti che assumono etoricoxib sono stati osservati ritenzione idrica ed edema. Tra le reazioni avverse è inoltre riportata la comparsa di scompenso cardiaco congestizio, che può manifestarsi, oltre che con edema polmonare e conseguente dispnea (anch’essa disproporzionale), anche con edemi periferici e declivi.
La tabella riporta i valori del PRR (Proportional Reporting Ratio misura di rischio rispetto agli altri farmaci della banca dati) (con relativi intervalli di confidenza) per queste due ADR associate ai coxibi.
Le differenze con il celecoxib sono in entrambi i casi significative, mentre non vi sono differenze rilevanti rispetto al rofecoxib. Inoltre, questi dati sembrano indicare un effetto direttamente proporzionale alla selettività del farmaco sulla COX-2, con una maggiore prevalenza legata alla maggiore selettività (5).
Dei 14 pazienti selezionati, 4 assumevano ACE-inibitori (2 ramipril e 2 ramipril + idroclorotiazide) e 1 irbesartan. L’assunzione di questi farmaci è un noto fattore di rischio per lo sviluppo di alterazioni renali da FANS, in particolare in condizioni di ipovolemia, come quella indotta da diuretici (6,7).
Queste segnalazioni, indicano un possibile segnale d’allarme, in termini di maggiore frequenza di questo evento rispetto a ciò che ci si aspetterebbe.
Nel database sono presenti 3 segnalazioni associate al celecoxib, 4 al rofecoxib e 4 all’etoricoxib. I nostri dati sembrano quindi indicare una maggiore disproporzione per l’etoricoxib, che potrebbe essere ancora una volta legata alla sua maggiore selettività.
Un lavoro del 2003 (10) rivela come nel follicolo pilifero sia espressa solo la COX-2 e che questa possa essere coinvolta nella biologia follicolare.
Esistono inoltre alcuni casi clinici in letteratura di alopecia indotta da FANS (11-13). L’ADR sembra quindi molto rara ed i due casi riportati potrebbero rappresentare un segnale d’allarme, che, anche in questo caso, potrebbe essere legato alla straordinaria selettività di questo farmaco per la COX-2.
Edema declive e periferico
Il dato certamente più significativo come numero di segnalazioni è relativo all’edema periferico, cui potrebbero anche aggiungersi le 5 segnalazioni di edema declive, molto simile sia dal punto di vista clinico che fisiopatologico. Pur essendo nota la capacità dei coxibi di causare alterazioni dell’emodinamica renale (con riduzione della diuresi) e proteinuria, non è ancora stato chiarito se gli effetti renali dei coxibi siano diversi, in termini di tipologia ed incidenza, da quelli causati dai FANS tradizionali. Sono comunque numerose le evidenze a conferma di un ruolo fisiologico della COX-2 a livello renale (2-4).Nel foglietto illustrativo del farmaco, la possibile comparsa di edemi è riportata nelle precauzioni d’uso, ed è inoltre specificato che, come nel caso di altri farmaci noti per inibire la sintesi delle prostaglandine, in pazienti che assumono etoricoxib sono stati osservati ritenzione idrica ed edema. Tra le reazioni avverse è inoltre riportata la comparsa di scompenso cardiaco congestizio, che può manifestarsi, oltre che con edema polmonare e conseguente dispnea (anch’essa disproporzionale), anche con edemi periferici e declivi.
La tabella riporta i valori del PRR (Proportional Reporting Ratio misura di rischio rispetto agli altri farmaci della banca dati) (con relativi intervalli di confidenza) per queste due ADR associate ai coxibi.
ADR | Edema Periferico | Edema declive |
---|---|---|
Etoricoxib | 11,9 (5,9 – 24,2) | 11,8 (4,7 – 29,6) |
Celecoxib | 2,02 (0,99 – 4,09) | 1,76 (0,83 – 3,74) |
Rofecoxib | 8,04 (4,69-13,76) | 5,93 (3,72 – 9,45) |
Dei 14 pazienti selezionati, 4 assumevano ACE-inibitori (2 ramipril e 2 ramipril + idroclorotiazide) e 1 irbesartan. L’assunzione di questi farmaci è un noto fattore di rischio per lo sviluppo di alterazioni renali da FANS, in particolare in condizioni di ipovolemia, come quella indotta da diuretici (6,7).
Queste segnalazioni, indicano un possibile segnale d’allarme, in termini di maggiore frequenza di questo evento rispetto a ciò che ci si aspetterebbe.
Anomalie visive
Un altro dato significativo è quello relativo alle anomalie visive, anch’esse riportate nel foglietto illustrativo, e già analizzate per i coxibi nel resoconto GIF 2003. È stato ipotizzato che le anomalie della visione da FANS siano conseguenti allo stesso meccanismo d’azione con cui essi esplicano l’attività antinfiammatoria. Infatti, l’endotelio dei vasi sanguigni retinici produce molecole vasodilatatrici (prostacicline) e molecole vasocostrittrici (trombossano A2 e prostaglandina H2). L’inibizione di entrambe le isoforme della ciclossigenasi (COX-1 e COX-2) potrebbe alterare la normale regolazione del flusso ematico retinico, con conseguenti alterazioni del meccanismo di ricezione e trasmissione dello stimolo visivo (8). Non è ancora chiaro l’impatto dell’inibizione selettiva della COX-2 sulla circolazione retinica, ma un articolo pubblicato sul British Medical Journal (9), riporta due case report di cecità transitoria associati all’assunzione di celecoxib e rofecoxib, e i dati del GIF indicavano, per questo tipo di reazione avversa, una disproporzionalità rispetto ai FANS tradizionali.Nel database sono presenti 3 segnalazioni associate al celecoxib, 4 al rofecoxib e 4 all’etoricoxib. I nostri dati sembrano quindi indicare una maggiore disproporzione per l’etoricoxib, che potrebbe essere ancora una volta legata alla sua maggiore selettività.
Alopecia
L’ultimo segnale è relativo all’alopecia. Infatti, il nostro database contiene due segnalazioni di alopecia associate ad etoricoxib. Nel database, sono 32 i farmaci associati ad alopecia, nessuno dei quali è un FANS tradizionale. Un’altra segnalazione è invece associata al celecoxib.Un lavoro del 2003 (10) rivela come nel follicolo pilifero sia espressa solo la COX-2 e che questa possa essere coinvolta nella biologia follicolare.
Esistono inoltre alcuni casi clinici in letteratura di alopecia indotta da FANS (11-13). L’ADR sembra quindi molto rara ed i due casi riportati potrebbero rappresentare un segnale d’allarme, che, anche in questo caso, potrebbe essere legato alla straordinaria selettività di questo farmaco per la COX-2.
Bibliografia:
- Stichtenoth DO, Frolich JC. The second generation of COX-2 inhibitors: what advantages do the newest offer? Drugs. 2003;63(1):33-45.
- Muhlfeld AS, Floege J. COX-2 inhibitor induced anuric renal failure in a previously healthy young woman. Clin Nephrol. 2005 Mar;63(3):221-4.
- Harris RC, Zhang MZ, Cheng HF. Cyclooxygenase-2 and the renal renin-angiotensin system. Acta Physiol Scand. 2004 Aug;181(4):543-7.
- Adegboyega PA, Ololade O. Immunohistochemical expression of cyclooxygenase-2 in normal kidneys. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2004 Mar;12(1):71-4.
- Gierse JK, Zhang Y, Hood WF, Walker MC, Trigg JS, Maziasz TJ, Koboldt CM, Muhammad JL, Zweifel BS, Masferrer JL, Isakson PC, Seibert K. Valdecoxib: assessment of cyclooxygenase-2 potency and selectivity. Pharmacol Exp Ther. 2005 Mar;312(3):1206-12. Epub 2004 Oct 19.
- Savage R. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors : when should they be used in the elderly? Drugs Aging. 2005;22(3):185-200.
- Loboz KK, Shenfield GM. Drug combinations and impaired renal function -- the 'triple whammy'. Br J Clin Pharmacol. 2005 Feb;59(2):239-43.
- Haefliger IO, Meyer P, Flammer J, Luscher TF. The vascular endothelium as a regulator of the ocular circulation: a new concept in ophthalmology? Surv Ophthalmol 1994;39: 123-32.
- Coulter DM, Clark DW, Savage RL. Celecoxib, rofecoxib, and acute temporary visual impairment. BMJ 2003;327:1214-1215.
- Muller-Decker K, Leder C, Neumann M, Neufang G, Bayerl C, Schweizer J, Marks F, Furstenberger G. Expression of cyclooxygenase isozymes during morphogenesis and cycling of pelage hair follicles in mouse skin: precocious onset of the first catagen phase and alopecia upon cyclooxygenase-2 overexpression. J Invest Dermatol. 2003 Oct;121(4):661-8.
- Aroca Garcia MD, Luna Rodriguez C, Gallego Navarro MA, Ortiz de Solar E. Alopecia secondary to tenoxicam. An undescribed adverse effect? Aten Primaria. 1997 Jul-Aug;20(3):157.
- Meyer HC. Alopecia associated with ibuprofen. JAMA. 1979 Jul 13;242(2):142.
- Rawnsley HM, Shelley WB. Salicylate ingestion and idiopathic hair loss. Lancet. 1968 Mar 16;1(7542):567-9.