La bilancia dell’acido acetilsalicilico nella prevenzione cardiovascolare primaria

L’utilizzo dell’acido acetilsalicilico nella prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari è stato oggetto negli ultimi anni di discussione per l’incertezza derivante dai risultati dagli studi finora condotti, tanto che le più recenti linee guida non ne raccomandano l’uso.¹
Il variegato insieme degli eventi cardiovascolari maggiori riconosce come elemento comune i fenomeni tromboembolici, nei quali le piastrine hanno un ruolo preminente, che ne determinano la manifestazione clinica. Su questa base è stato proposto l’uso dell’acido acetilsalicilico, la cui azione, se assunto alla dose di 100 mg al giorno, è bloccare la sintesi di trombossano nelle piastrine attraverso una inibizione selettiva della ciclossigenasi di tipo 1.

La valutazione rischi-benefici negli studi

Agire sul processo emostatico di per sé giustifica l’eccesso di eventi emorragici attribuibile all’uso di farmaci antipiastrinici negli studi clinici e nella pratica clinica. Quindi non solo il beneficio atteso, ma anche il bilancio tra questo e il rischio di sanguinamento rappresentano i parametri sui quali valutare l’opportunità di raccomandare nella popolazione l’assunzione cronica di acido acetilsalicilico. Queste considerazioni contenute nel lavoro di metanalisi dell’Antiplatelet Trialists’ Collaboration² e l’assenza di prove derivanti da più recenti studi condotti in pazienti diabetici, che hanno un rischio cardiovascolare maggiore rispetto alla popolazione generale, sono state il presupposto che ha giustificato gli studi clinici randomizzati di recente pubblicati.
In tutti l’acido acetilsalicilico è stato somministrato alla dose di 100 mg al giorno. Lo studio ASCEND³ ha valutato in 15.480 soggetti con diabete mellito, seguiti per un periodo medio di 7,4 anni, la comparsa di un evento cardiovascolare identificato come infarto miocardico non fatale, ictus non fatale non emorragico, attacco ischemico transitorio o morte da qualunque causa vascolare (esito combinato). Il numeri di eventi registrato è stato inferiore all’atteso. Si è osservato un beneficio con acido acetilsalicilico rispetto a placebo (rapporto 0,88, limiti di confidenza al 95% da 0,79 a 0,97), tuttavia ciò era associato a un parallelo incremento degli eventi emorragici, all’incirca il doppio. Il bilancio netto a favore dell’acido acetilsalicilico è risultato quindi molto limitato essendo necessario trattare 91 soggetti per prevenire un evento cardiovascolare mentre per ogni 112 soggetti trattati è prevedibile un evento emorragico.
Due studi sono stati condotti in soggetti rappresentativi della popolazione generale nella quale il fattore di rischio maggiore era l’età superiore a 70 anni, la maggior parte dei quali ipertesi (studio ASPREE) o patologie frequenti nella popolazione adulta come l’ipertensione arteriosa e la dislipidemia, ma non il diabete mellito (studio ASPIRE). I risultati dello studio ASPREE su 19.114 anziani seguiti per una media di 4,7 anni sono stati pubblicati in tre differenti articoli pubblicati nello stesso numero del New England Journal of Medicine.^4-6 Sono stati analizzati separatamente i dati di mortalità, inclusa quella per tumore, i dati della sopravvivenza senza inabilità (definita come demenza e inabilità fisica) e infine gli eventi vascolari maggiori definiti da un esito composito analogo a quello degli altri studi. Per nessuno degli obiettivi previsti è stata rilevata alcuna differenza fra trattamento con acido acetilsalicilico e placebo, eccetto la mortalità generale risultata più elevata nel gruppo dei soggetti assegnati al gruppo con acido acetilsalicilico (rapporto di rischio 1,14, limiti di confidenza al 95% da 1,01 a 1,29) per un eccesso di mortalità per tumore, dato unico rispetto agli studi precedenti. Il numero di emorragie è risultato significativamente maggiore nei soggetti del gruppo con acido acetilsalicilico (3,8% rispetto a 2,8%, rapporto di rischio 1,38, limiti di confidenza al 95% da 1,18 a 1,62).
Infine nello studio ARRIVE⁷ è stato valutato l’effetto dell’acido acetilsalicilico in 12.452 soggetti con rischio cardiovascolare moderato (età media 63,9 anni) seguiti per 60 mesi. Anche in questo studio non è stato rilevato alcun effetto significativo sugli eventi cardiovascolari definiti dallo stesso esito composito dei precedenti studi: 269 (4,29%) nei pazienti nel gruppo con acido acetilsalicilico contro 281 (4,48%) nel gruppo a placebo (rapporto di rischio 0,96, limiti di confidenza al 95% da 0,81 a 1,13, p=0·6038). Il sanguinamento intestinale per lo più lieve si è verificato in 61 (0,97%) soggetti assegnati al gruppo con acido acetilsalicilico rispetto a 29 (0,46%) nel gruppo a placebo (rapporto di rischio 2,11, limiti di confidenza al 95% da 1,36 a 3,28, p=0,0007), senza alcuna differenza nel numero totale di eventi avversi tra i due gruppi. Ancora una volta, come nello studio ASCEND gli eventi cardiovascolari rilevati sono risultati inferiori all’atteso (20-30% a 10 anni).

Le considerazioni nella pratica clinica

Quali considerazioni possono essere trasferite alla pratica clinica? Innanzitutto i nuovi studi erano attesi per confermare o smentire quanto già anticipato dalle metanalisi condotte sulla base di studi relativi a soggetti a basso rischio cardiovascolare nei quali erano peraltro utilizzate differenti dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaci antipiastrinici. Inoltre confermano la mancanza di beneficio anche per una condizione considerata finora rappresentativa di un rischio cardiovascolare molto elevato come il diabete mellito.
Le linee guida pubblicate due anni fa per iniziativa congiunta delle società scientifiche europee attive nel campo delle malattie cardiovascolari¹ già contenevano la raccomandazione di non trattare con acido acetilsalicilico soggetti che non presentassero malattia cardiovascolare o non richiedessero il trattamento antipiastrinico per eventi acuti cardiovascolari, così come non raccomandavano la prescrizione di acido acetilsalicilico a pazienti con diabete mellito.
Il risultato degli studi descritti offre uno specchio aggiornato dei cambiamenti avvenuti nelle ultime tre decadi nel profilo di rischio cardiovascolare della popolazione e dell’ampia disponibilità di farmaci, con un complessivo trattamento più efficace di condizioni cliniche frequentemente tra loro associate come l’ipertensione arteriosa, il diabete mellito e l’ipercolesterolemia che rappresentano i fattori causali del danno vascolare. A ciò si associa verosimilmente anche una maggiore consapevolezza nella popolazione del rischioe dell’importanza di una modifica degli stili di vita, come la riduzione del numero dei fumatori. Quindi fattori tra loro connessi che stanno migliorando l’epidemiologia delle malattie cardiovascolari permettono che l’intervento sulla funzione piastrinica non rappresenti più in obiettivo terapeutico vantaggioso, mentre il suo ruolo può essere assunto da farmaci il cui profilo di rischio è più favorevole, come le statine, che agendo su differenti obiettivi molecolari comunque riducono gli eventi tromboembolici.
Anche se il rischio cardiovascolare residuo è superiore a quello della popolazione generale il vantaggio per la popolazione generale dei diabetici non sembra giustificare la prescrizione a lungo termine di acido acetilsalicilico.
Gli studi descritti confermano inoltre che il rischio di sanguinamento gastrointestinale con acido acetilsalicilico, se somministrato alla dose di 100 mg al giorno è presente ma relativamente contenuto, anche se questo dato non è direttamente trasferibile al rischio attribuibile ai soggetti per i quali è fortemente raccomandato l’uso di acido acetilsalicilico, cioè i soggetti ad alto rischio cardiovascolare per i quali il rischio emorragico può essere più elevato.² Possiamo quindi accogliere il motto di spirito di Ridker nell’editoriale di accompagnamento allo studio ASPREE: “La migliore strategia per l’uso di acido acetilsalicilico nella prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari può essere prescrivere al suo posto una statina”, ricordando che resta la ferma indicazione alla prescrizione dell’acido acetilsalicilico per la prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari.