Funzione e azioni del Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)

Premessa

Nell'Unione Europea il carico di reazioni avverse da farmaco (ADR) è una della preoccupazioni maggiori di salute pubblica, con il 5% di tutti i ricoveri ospedalieri dovuti a una ADR e il 5% di tutti i pazienti ospedalizzati che hanno una ADR. Le ADR sono oggi al quinto posto come causa di morte in ospedale con 197.000 morti all'anno e un costo di 79 miliardi di euro all'anno. Questi dati indicano che è necessario avere un solido sistema di valutazione del rischio, metodi scientifici rigorosi, risorse adeguate e leggi chiare.

La legislazione europea

La legislazione sulla farmacovigilanza entrata in vigore nel 2012 introduce nell'Unione Europea una gamma di nuovi compiti e sottolinea le responsabilità per gli enti regolatori e le aziende farmaceutiche. Ha inoltre implicazioni significative anche per i pazienti e per gli operatori sanitari. Le misure pratiche per facilitare la gestione della farmacovigilanza rispetto alla legislazione attuale sono disponibili nella linea guida sulle buone pratiche di farmacovigilanza (GVP).
La legislazione sulla farmacovigilanza mira a ridurre il numero di ADR nell'UE e si propone di raggiungere questo obiettivo attraverso:

• la raccolta di dati migliori sui farmaci e sulla loro sicurezza;
• una valutazione rapida e solida dei temi correlati alla sicurezza dei farmaci;
• un'azione regolatoria efficace per garantire un uso sicuro ed efficace dei farmaci;
• il coinvolgimento dei pazienti nelle attività di segnalazione e la loro partecipazione attiva;
• aumentati livelli di trasparenza e una migliore comunicazione.

La nuova legislazione ha conseguenze anche sulle aziende farmaceutiche che fanno richiesta di commercializzare i propri prodotti e mira a:

• rendere chiaro il loro ruolo e le loro responsabilità;
• ridurre al minimo la duplicazione degli sforzi;
• liberare risorse attraverso la razionalizzazione e semplificazione delle attività di report sulla sicurezza dei farmaci;
• stabilire un chiaro contesto per gli studi post autorizzazione.

L'agenzia europea per il farmaco (EMA), gli stati membri della UE e la Commissione Europea sono responsabili per l'implementazione e la messa in atto della gran parte della legislazione sulla farmacovigilanza. L'Agenzia gioca un ruolo chiave nel coordinare le attività riguardo all'autorizzazione e alla supervisione dei farmaci, incluse le attività di monitoraggio della sicurezza all'interno di questa rete.
L'EMA sta lavorando con molti portatori di interesse (i cosiddetti stakeholder) inclusa la Commissione Europea, le aziende farmaceutiche, le autorità regolatorie nazionali, i pazienti e gli operatori sanitari. L'Agenzia ha ora 7 comitati scientifici che svolgono le loro valutazioni scientifiche e la nuova legislazione è soprattutto centrata sulla Commissione di valutazione del rischio in farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC). Le altri commissioni sono:

• la Commissione per i farmaci a uso umano (CHMP)
• la Commissione per i farmaci a uso veterinario (CVMP)
• la Commissione per i farmaci orfani (COMP)
• la Commissione per i prodotti di erboristeria (HMPC)
• la Commissione per le terapie avanzate (CAT)
• la Commissione pediatrica (PDCO)

E' importante sapere che nell'Unione Europea i farmaci possono essere autorizzati attraverso l'UE grazie a due principali diverse procedure: la procedura centralizzata, la procedura decentralizzata e di mutuo riconoscimento.

La procedura centralizzata

L'EMA è responsabile della valutazione scientifica delle domande di autorizzazione centralizzata alla commercializzazione. La valutazione è fatta dal CHMP con input dal PRAC per gli aspetti di valutazione del rischio e dal CAT per i farmaci per terapie avanzate.
Una volta approvata dalla Commissione Europea, l'autorizzazione centralizzata alla commercializzazione è valida in tutta la UE. Questo consente alle aziende farmaceutiche di vendere i farmaci e di renderli disponibili ai pazienti e agli operatori sanitari attraverso la EEA. Tutti i farmaci a uso umano ottenuti con le biotecnologie o con altri processi high tech devono essere valutati dall'Agenzia con una procedura centralizzata. Lo stesso accade per tutti i farmaci avanzati e per i prodotti medicinali che contengono nuovi principi attivi mirati al trattamento di HIV/AIDS, cancro, diabete, malattie neurodegenerative, malattie autoimmuni e altri disturbi immunitari e malattie virali, così come per i farmaci cosidetti orfani volti al trattamento delle malattie rare.

La procedura decentralizzata e di mutuo riconoscimento

La procedura di mutuo riconoscimento (MRP) è una strada per l'autorizzazione europea che porta a un mutuo riconoscimento di un prodotto. Viene usata quando un farmaco è già autorizzato su base nazionale in almeno uno degli stati membri della UE e l'azienda farmaceutica vuole ottenerne l'autorizzazione alla commercializzazione in almeno un altro degli stati membri.
La procedura decentralizzata (DCP) è una strada per l'autorizzazione europea che porta al mutuo riconoscimento dei prodotti. La differenza tra MRP e DCP è che per usare la procedura di mutuo riconoscimento occorre che il prodotto sia già stato autorizzato in almeno uno stato membro. La DCP invece può essere usata se il prodotto non è ancora stato autorizzato in alcuno stato membro e non si vuole ricorrere alla procedura centralizzata.

Le attività del PRAC

Il suo ruolo

Il PRAC è responsabile della valutazione di tutti gli aspetti riguardanti la gestione del rischio dei farmaci per uso umano. Questi includono il riconoscimento, la valutazione, la riduzione e la comunicazione riguardo al rischio di reazioni avverse, tenendo presente l'effetto terapeutico dei farmaci. Il Comitato ha anche la responsabilità per il disegno e la valutazione degli studi di sicurezza post autorizzazione e un'attività di audit sulla farmacovigilanza. La principale responsabilità del PRAC è preparare le raccomandazioni su ogni problema legato alle attività di farmacovigilanza dei farmaci a uso umano e sui sistemi di gestione del rischio, incluso il monitoraggio dell'efficienza dei sistemi stessi. Secondo la procedura di registrazione, il PRAC di solito fornisce queste raccomandazioni al CHMP, al Coordinamento per la procedura del mutuo riconoscimento e decentralizzata per i farmaci a uso umano (CMDh), alla segreteria dell'EMA, all'amministrazione e alla Commissione Europea a seconda dei casi.

Il PRAC può essere coinvolto in diverse procedure:

• Valutazione delle segnalazioni riguardo a farmaci commercializzati nell'UE. Il Report del Council for International Organisations of Medical Sciences Working group VIII Practical Aspects of Signal Detection in Pharmacovigilance definisce un segnale come “un'informazione che arriva da una o più fonti (incluse osservazioni ed esperimenti) che suggerisce una nuova potenziale associazione causale o un nuovo aspetto di un'associazione già nota tra un intervento e un evento o una serie di eventi correlati - sia avversi, sia benefici - che è giudicata avere una probabilità sufficiente per giustificare un'azione di verifica”.
• Rinvio (referral), che è una procedura usata per risolvere problemi come le preoccupazioni riguardo alla sicurezza o al rapporto benefici-rischi di un farmaco o di una classe di farmaci. In un rinvio, all'Agenzia viene richiesto di condurre, a nome dell'UE, una valutazione scientifica di un farmaco o di una classe di farmaci. Ci sono varie ragioni per cui può essere fatto un rinvio, che vanno dalle preoccupazioni sulla sicurezza di una classe di farmaci al disaccordo tra gli stati membri sull'uso di un farmaco. Alla fine del rinvio, il Comitato produce una raccomandazione e la Commissione Europea invia una decisione a tutti gli stati membri riguardo alle misure da prendere per implementare la raccomandazione del PRAC.
  Il farmaco o la classe di farmaci è rinviata al PRAC così che il Comitato possa fare una raccomandazione per una posizione armonica nei vari paesi della UE.
• Valutazione dei piani di gestione del rischio (RMP) dei farmaci. Un RMP è una descrizione dettagliata delle attività e degli interventi previsti per identificare, caratterizzare e prevenire o ridurre al minimo i rischi legati ai farmaci. Nell'UE le aziende devono sottoporre un RMP all'EMA al momento della richiesta di una autorizzazione alla commercializzazione. Per I farmaci che non hanno un RMP è probabile che l'RMP venga richiesto in occasione di ogni richiesta di cambiamento significativo dell'autorizzazione alla commercializzazione.
• Valutazione dei protocolli degli studi osservazionali di sicurezza e report degli studi.
• Valutazione dello PSUR (il report periodico di aggiornamento sulla sicurezza) nel quale almeno una delle autorizzazioni alla commercializzazione è stata data con la procedura centralizzata. Gli PSUR sono documenti di farmacovigilanza che mirano a fornire una valutazione, da parte dell'azienda farmaceutica che ha ottenuto l'autorizzazione alla commercializzazione, del rapporto rischio-beneficio di un farmaco da sottoporre a tempi definiti all'EMA nella fase di post commercializzazione.
• Definizione di una lista di EU Reference Dates (EURD) e della frequenza di presentazione degli PSUR.
• Ispezioni

Composizione e incontri

I membri del PRAC sono nominati dagli stati membri della UE, in accordo con il Management Board dell'EMA. Sono scelti in base ai loro titoli e all'esperienza riguardo alla farmacovigilanza e alla valutazione del rischio dei farmaci a uso umano.
Il PRAC è composto da:

• un presidente e un vicepresidente, eletti dai membri del PRAC;
• un membro e un sostituto nominato da ciascuno dei 28 stati membri dell'UE;
• un membro e un sostituto nominato dall'Islanda e dalla Norvegia;
• 6 esperti scientifici indipendenti nominati dalla Commissione Europea;
• un membro e un sostituto nominato dalla Commissione Europea dopo consultazione con il Parlamento Europeo per rappresentare gli operatori sanitari;
• un membro e un sostituto nominato dalla Commissione Europea dopo consultazione con il Parlamento Europeo per rappresentare le organizzazioni di malati.

Il PRAC si riunisce una volta al mese e gli incontri non sono pubblici. Comunque, l'EMA pubblica l'agenda degli incontri e i resoconti sul proprio sito Internet. Dopo ogni incontro del PRAC, l'Agenzia pubblica una tabella che indica le decisioni principali prese durante l'incontro.

Attività

Durante il suo primo periodo di attività da luglio 2012 a dicembre 2014, il PRAC ha tenuto 26 incontri nei quali:

• sono stati discussi più di 300 possibili segnali, 193 dei quali erano reali. Ciò ha consentito un riconoscimento più rapido e una migliore gestione delle novità o dei cambiamenti nella sicurezza dei farmaci;
• sono stati rivisti 600 piani di gestione del rischio (RMP), offrendo supporto alla protezione e all'innovazione;
• sono stati rivisti 1.000 PSUR, consentendo una integrazione dei rischi e dei benefici e la richiesta di modifiche delle schede di prodotto (impatto più rapido);
• sono stati studiati 150 protocolli PASS, che sono stati meglio pianificati e valutati;
• si è discusso di 31 rinvii sulla sicurezza, con importanti valutazioni per consentire le modifiche delle informazioni per un uso più efficace e sicuro dei farmaci.

Si sono raggiunti importanti miglioramenti nel campo degli errori nella terapia farmacologica, con la adozione nel 2015 di linee guida di buona pratica, nella trasparenza dei processi interni del Comitato, nei dati sugli effetti avversi, nelle sintesi dei piani di gestione del rischio e nella conclusioni di valutazione degli PSUR.

Conclusioni

Siamo passati da una situazione con un monitoraggio di tipo reattivo, di sottoutilizzo dei dati strutturati raccolti, di sovrapposizione di ruoli e responsabilità, di duplicazione di sforzi nell'uso efficiente delle risorse, di esclusione dei pazienti dalle attività di monitoraggio, di bassi livelli di trasparenza a una situazione in cui c'è il monitoraggio proattivo, il riconoscimento più veloce di situazioni a rischio, una più rapida comunicazione del pericolo ai cittadini, un'aumentata trasparenza, un coinvolgimento degli stakeholder, un miglioramento dei processi e una semplificazione.
Gli ultimi 3 anni hanno rappresentato un grande progresso nel realizzare il potenziale della legislazione UE sulla farmacovigilanza e il ruolo del PRAC.
L'esperienza ha dimostrato che ci sono aree nelle quali occorre un approccio più deciso, più chiaro o semplificato e queste saranno la base per lo sviluppo di un piano di lavoro per il 2016 con un'attenzione particolare alle evidenze migliori e alle nuove metodologie.