Flutamide e tossicità epatica
Nel primo semestre del 2008 è pervenuta alla banca dati del GIF una segnalazione di epatite acuta con ittero, comparsa in una donna in trattamento con flutamide per alopecia. La paziente, di 49 anni, in terapia con il farmaco da 4 mesi, è stata ricoverata e al momento della segnalazione la reazione risultava persistente.
Nella banca dati GIF sono presenti 21 segnalazioni con reazioni epatiche da flutamide, 6 delle quali riferite a donne. In 2 casi la reazione ha avuto un esito fatale, entrambi riguardanti pazienti di sesso maschile.
La flutamide è un antiandrogeno, antagonista del testosterone, indicato da solo o in associazione per il trattamento del cancro della prostata. Tuttavia, il farmaco viene spesso prescritto nella donna per la terapia di acne, irsutismo ed alopecia, in particolare in presenza di sindrome dell’ovaio policistico.
La scheda tecnica della flutamide riporta la possibile comparsa di epatotossicità durante il trattamento e raccomanda la necessità di effettuare il monitoraggio della funzionalità epatica prima e durante la terapia. La disfunzione epatica in genere si manifesta con un aumento degli enzimi, di solito reversibile con la sospensione del trattamento o con la riduzione del dosaggio. Tuttavia, sono stati segnalati numerosi casi di ittero colestatico e di epatite acuta, alcuni dei quali ad esito fatale.
Dopo l’approvazione della flutamide negli Stati Uniti per il trattamento del carcinoma prostatico metastatizzato, dal febbraio 1989 al dicembre 1994 sono stati segnalati alla FDA 20 casi di morte per epatotossicità correlata all’uso del farmaco [1].
Sebbene il meccanismo d’insorgenza del danno epatico non sia stato completamente chiarito, si ipotizza un effetto idiosincrasico oppure un coinvolgimento del sistema del citocromo P450 [2,3].
E’ nota la possibile insorgenza di danni epatici anche in donne trattate con flutamide per gli effetti antiandrogeni [4,5]. Un recente case report ha descritto la comparsa di grave danno epatico e morte in una donna di 18 anni in trattamento con flutamide per acne ed irsutismo al dosaggio di 375 mg/die per un mese e di 250 mg/die per i 3 mesi successivi. L’epatossicità si è manifestata a distanza di circa 5 mesi dall’inizio della terapia con segni e sintomi progressivamente ingravescenti che hanno reso necessari 2 interventi di trapianto di fegato, entrambi senza successo. La morte è sopravvenuta 2 mesi dopo il ricovero per complicanze emorragiche e setticemiche [5].
I dati di prescrizione in Regione Lombardia riferiti al primo semestre 2008 indicano che le confezioni prescritte a donne rappresentano il 9,2% del totale, quota inferiore a quella rilevata in una precedente analisi lombarda (15%, anno 2002-I semestre 2003) [6] ed in linea con quanto evidenziato in uno studio della Regione Umbria (7%, anno 2002) [7].
La prescrizione dei farmaci al di fuori delle indicazioni autorizzate deve essere oggetto di attento monitoraggio, in quanto generalmente in questi casi non sono disponibili dati sufficienti a garantire un ragionevole margine di sicurezza per i pazienti. Anche in considerazione della possibile insorgenza di gravi reazioni epatiche che possono mettere in pericolo la vita del paziente, è opportuno che i medici siano consapevoli del diverso rapporto rischio-beneficio dell’uso della flutamide nel trattamento del carcinoma prostatico rispetto al suo impiego per gli effetti antiandrogeni nelle donne, nonostante questa indicazione sia riportata in letteratura.
- Wysowski DK et al. Flutamide hepatotoxicity. J Urol 1996; 155: 209-12.
- Garcia Cortes M et al. Flutamide-induced hepatotoxicity: report of a case series. Res Esp Enferm Dig Jul 2001; 93: 423-32.
- Ozono S et al. Caffeine test in predicting flutamide-induced hepatic injury in patients with prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2002; 5: 128-31.
- Duques de Amorim MF et al. Flutamide-induced hepatotoxicity during treatment of acne – A case report. An Bras Dermatol 2005; 80: 381-4.
- Osculati A et al. Fatal liver complications with flutamide. Lancet 2006; 367: 1140-1.
- Rapporto GIF I semestre 2003.
- Farmacovigilanza News N° 5-6 gennaio 2004.