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Giovedì, Giugno 1, 2006
Oxaliplatino e flutter atriale
Nel 2006 è pervenuta una segnalazione di flutter atriale associato a somministrazione di oxaliplatino. Sono in tutto presenti 2 segnalazioni riguardanti flutter atriale da oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile in un caso e gemcitabina nell’altro.
Il primo caso si riferisce ad un paziente di 60 anni andato incontro a flutter atriale in seguito a somministrazione di 5-fluorouracile (dose totale 2400 mg per 48 ore), oxaliplatino e acido folinico per il trattamento di un adenocarcinoma del colon destro G2 localmente avanzato (pT2 N1 M0). La reazione, giudicata grave ha causato l’ospedalizzazione del paziente ed è migliorata dopo la sospensione; è stata trattata con amiodarone per via endovenosa e si è risolta completamente dopo 8 giorni. I farmaci sono stati successivamente ri-somministrati ripresi senza che si manifestassero nuovamente anomalie del ritmo cardiaco. Il paziente non presentava condizioni concomitanti predisponenti per la reazione.
Il secondo caso si riferisce ad un paziente di 68 anni che manifestava flutter atriale, dopo qualche giorno dal termine dei cicli di terapia con gemcitabina ed oxaliplatino per carcinoma polmonare. La reazione è migliorata, ma non si è risolta completamente. Il paziente presentava una storia clinica positiva per fibrillazione atriale.
La tabella sottostante mostra i disturbi del ritmo segnalati al GIF in associazione all’oxaliplatino.
Per quanto riguarda la prima segnalazione, la possibilità che il 5-fluorouracile causi reazioni avverse cardiache è ben documentata e l’argomento è stato anche oggetto di recenti rassegne (1-4). Nella scheda tecnica del 5-fluorouracile sono riportati eventi avversi a livello del sistema cardiovascolare, quali angina, ischemia miocardica ed, infine, segnalati in rari casi isolati, dolori precordiali e modificazioni transitorie dell'ECG.
Da quanto riportato in letteratura, l’incidenza di manifestazioni cardiotossiche da 5-fluorouracile varia dall’1,2 al 7,6% dei trattati; esse possono consistere in alterazioni elettrocardiografiche asintomatiche, franche aritmie, dolore anginoso, infarto miocardio e morte cardiaca improvvisa; tuttavia, raramente, in meno dell’1% dei casi, si osserva una cardiotossicità tale da mettere in pericolo la vita del paziente.
Il meccanismo della tossicità cardiaca del 5-fluorouracile è stato ricondotto all’ischemia miocardica, da vasospasmo coronarico, sulla scorta delle alterazioni elettrocardiografiche che possono essere osservate durante la somministrazione dell’agente e di altre osservazioni. Studi sperimentali hanno suggerito una tossicità diretta dell’agente sull’endotelio vascolare legata ad un effetto sulla NO sintetasi endoteliale, con comparsa di spasmi coronarici, oppure a vasocostrizione endotelio-indipendente per intervento della proteina kinasi C. Sono stati chiamati in causa anche effetti di tipo reologico, come anche la responsabilità di metaboliti (alfa-fluoro-beta-alanina) o di prodotti di degradazione del 5-fluorouracile, inclini a formarsi nei regimi che prevedono infusioni particolarmente prolungate del composto (per tempi superiori ai due giorni). Come fattori di rischio sono proposti l’esistenza di una patologia coronarica o altre malattie cardiache, l’insufficienza renale e alterazioni su base genetica dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (critico nel metabolismo del 5-fluorouracile). E’ stato suggerito che nei regimi infusionali di 48 ore, le sindromi coronariche acute da 5-fluorouracile insorgano soprattutto durante la notte, in accordo al ritmo circadiano dell’attività dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi.
Non sono invece riportati, sia in letteratura che nella scheda tecnica, casi di aritmia indotta da oxaliplatino somministrato singolarmente. Molto raramente è stato segnalato qualche caso di aritmia in associazione agli analoghi cisplatino e carboplatino (5). Un argomento aperto è se la co-somministrazione di oxaliplatino possa aumentare il rischio di cardiotossicità da 5-fluorouracile o dal suo profarmaco capecitabina, considerando anche la capacità del derivato del platino di interferire con la funzione dei canali del sodio (6). Anche nella seconda segnalazione, è ipotizzabile un contributo maggiore della gemcitabina rispetto all’oxaliplatino nell’insorgenza del flutter atriale. In letteratura esistono, infatti, seppur rare, segnalazioni di aritmie da gemcitabina (7-8). Nella scheda tecnica della gemcitabina, si riporta l’osservazione di pochi casi di ipotensione, infarto del miocardio, scompenso cardiaco ed aritmie, dei quali non esiste una chiara correlazione tra la somministrazione della gemcitabina ed una tossicità cardiaca. In conclusione, per entrambi i casi segnalati nella banca dati del GIF, sembra improbabile una maggiore responsabilità dell'oxaliplatino. Resta, però, importante approfondire la possibilità che l'oxaliplatino possa sensibilizzare l'azione cardiotossica di altri antitumorali, considerando che esso è in grado di interferire con la funzione dei canali del sodio. Sembrerebbe, inoltre, necessario chiarire tali eventi cardiotossici che, per quanto noti in letteratura in relazione ad alcuni antitumorali, non sono chiaramente definiti nelle corrispondenti schede tecniche.
Il primo caso si riferisce ad un paziente di 60 anni andato incontro a flutter atriale in seguito a somministrazione di 5-fluorouracile (dose totale 2400 mg per 48 ore), oxaliplatino e acido folinico per il trattamento di un adenocarcinoma del colon destro G2 localmente avanzato (pT2 N1 M0). La reazione, giudicata grave ha causato l’ospedalizzazione del paziente ed è migliorata dopo la sospensione; è stata trattata con amiodarone per via endovenosa e si è risolta completamente dopo 8 giorni. I farmaci sono stati successivamente ri-somministrati ripresi senza che si manifestassero nuovamente anomalie del ritmo cardiaco. Il paziente non presentava condizioni concomitanti predisponenti per la reazione.
Il secondo caso si riferisce ad un paziente di 68 anni che manifestava flutter atriale, dopo qualche giorno dal termine dei cicli di terapia con gemcitabina ed oxaliplatino per carcinoma polmonare. La reazione è migliorata, ma non si è risolta completamente. Il paziente presentava una storia clinica positiva per fibrillazione atriale.
La tabella sottostante mostra i disturbi del ritmo segnalati al GIF in associazione all’oxaliplatino.
ADR | n. segn. |
---|---|
ARRESTO CARDIACO | 1 |
RISCONTRO DI BRADIARITMIA | 1 |
FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE | 1 |
TACHICARDIA | 6 |
FLUTTER ATRIALE | 2 |
Da quanto riportato in letteratura, l’incidenza di manifestazioni cardiotossiche da 5-fluorouracile varia dall’1,2 al 7,6% dei trattati; esse possono consistere in alterazioni elettrocardiografiche asintomatiche, franche aritmie, dolore anginoso, infarto miocardio e morte cardiaca improvvisa; tuttavia, raramente, in meno dell’1% dei casi, si osserva una cardiotossicità tale da mettere in pericolo la vita del paziente.
Il meccanismo della tossicità cardiaca del 5-fluorouracile è stato ricondotto all’ischemia miocardica, da vasospasmo coronarico, sulla scorta delle alterazioni elettrocardiografiche che possono essere osservate durante la somministrazione dell’agente e di altre osservazioni. Studi sperimentali hanno suggerito una tossicità diretta dell’agente sull’endotelio vascolare legata ad un effetto sulla NO sintetasi endoteliale, con comparsa di spasmi coronarici, oppure a vasocostrizione endotelio-indipendente per intervento della proteina kinasi C. Sono stati chiamati in causa anche effetti di tipo reologico, come anche la responsabilità di metaboliti (alfa-fluoro-beta-alanina) o di prodotti di degradazione del 5-fluorouracile, inclini a formarsi nei regimi che prevedono infusioni particolarmente prolungate del composto (per tempi superiori ai due giorni). Come fattori di rischio sono proposti l’esistenza di una patologia coronarica o altre malattie cardiache, l’insufficienza renale e alterazioni su base genetica dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (critico nel metabolismo del 5-fluorouracile). E’ stato suggerito che nei regimi infusionali di 48 ore, le sindromi coronariche acute da 5-fluorouracile insorgano soprattutto durante la notte, in accordo al ritmo circadiano dell’attività dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi.
Non sono invece riportati, sia in letteratura che nella scheda tecnica, casi di aritmia indotta da oxaliplatino somministrato singolarmente. Molto raramente è stato segnalato qualche caso di aritmia in associazione agli analoghi cisplatino e carboplatino (5). Un argomento aperto è se la co-somministrazione di oxaliplatino possa aumentare il rischio di cardiotossicità da 5-fluorouracile o dal suo profarmaco capecitabina, considerando anche la capacità del derivato del platino di interferire con la funzione dei canali del sodio (6). Anche nella seconda segnalazione, è ipotizzabile un contributo maggiore della gemcitabina rispetto all’oxaliplatino nell’insorgenza del flutter atriale. In letteratura esistono, infatti, seppur rare, segnalazioni di aritmie da gemcitabina (7-8). Nella scheda tecnica della gemcitabina, si riporta l’osservazione di pochi casi di ipotensione, infarto del miocardio, scompenso cardiaco ed aritmie, dei quali non esiste una chiara correlazione tra la somministrazione della gemcitabina ed una tossicità cardiaca. In conclusione, per entrambi i casi segnalati nella banca dati del GIF, sembra improbabile una maggiore responsabilità dell'oxaliplatino. Resta, però, importante approfondire la possibilità che l'oxaliplatino possa sensibilizzare l'azione cardiotossica di altri antitumorali, considerando che esso è in grado di interferire con la funzione dei canali del sodio. Sembrerebbe, inoltre, necessario chiarire tali eventi cardiotossici che, per quanto noti in letteratura in relazione ad alcuni antitumorali, non sono chiaramente definiti nelle corrispondenti schede tecniche.
Bibliografia:
- Meydan N., Kundak I., Yavuzsen T., Oztop I., Barutca S., Yilmaz U., Alakavuklar M.N. Cardiotoxicity of de Gramont's regimen: incidence, clinical characteristics and long-term follow-up. Jpn. J. Clin. Oncol. 35, 265-270, 2005.
- Alter P., Herzum M., Soufi M., Schaefer J.R., Maish B. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil. Cardiovascular Hematol. Agents Med. Chem. 4, 1-5, 2006.
- Tsibiribi P., Descotes J., Lombard-Bohas C., Barel C., Bui-Xuan B., Belkkhiria M., Tabib B., Timour Q. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil in 1350 patients with no prior history of heart disease. Bull. Cancer 93, E27-30, 2006.
- Jensen S.A., Sorensen J.B. Risk factors and prevention of cardiotoxicity induced by 5-fluorouracil or capecitabine. Cancer Chemother. Pharmacol. In corso di stampa, 2006.
- Tassinari D, Sartori S, Drudi G, Panzini I, Gianni L, Pasquini E, Abbasciano V, Ravaioli A, Iorio D. Cardiac arrhythmias after cisplatin infusion: three case reports and a review of the literature. Ann Oncol. 1997 Dec;8(12):1263-7.
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- Ferrari D. et al Gemcitabine and atrial fibrillation: a rare manifestation of chemotherapy toxicity. Anticancer Drugs. 17: 359-61, 2006.