Ticlopidina e clopidrogel: reazioni ematologiche ed epatiche
Ticlopidina
Nel primo semestre del 2004 sono pervenute al Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF) 35 segnalazioni di sospette reazioni avverse da ticlopidina, 28 delle quali riportavano almeno una reazione ematologica (due ad esito fatale). Nel totale della banca dati le segnalazioni legate alla ticlopidina sono 432. Di queste 193 (44,6%) riporta reazioni ematologiche con 13 casi ad esito fatale.La tabella sottostante elenca le reazioni ematologiche da ticlopidina nella banca dati GIF.
Reazione | n. segn. |
---|---|
AGRANULOCITOSI | 28 |
ANEMIA | 8 |
ANEMIA EMOLITICA | 2 |
ANEMIA EMOLITICA CON TAD NEGATIVO | 1 |
ANEMIA MEGALOBLASTICA | 1 |
APLASIA MIDOLLARE | 11 |
DEPRESSIONE MIDOLLARE | 4 |
EMATOMA | 6 |
EMORRAGIA NS | 1 |
EPISTASSI | 2 |
GRANULOCITOPENIA | 40 |
LEUCOPENIA | 59 |
LINFADENOPATIA | 2 |
LINFANGITE | 1 |
LINFOPENIA | 1 |
MONOCITOSI | 1 |
PANCITOPENIA | 8 |
PATOLOGIA MIELOPROLIFERATIVA | 1 |
PORPORA | 7 |
PORPORA TROMBOCITOPENICA | 7 |
PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA | 12 |
SINDROME UREMICO-EMOLITICA | 1 |
TROMBOCITOPENIA | 32 |
L’elevato numero di gravi segnalazioni di reazioni avverse, in particolare ematologiche, da ticlopidina, anche confrontato con il minor numero di quelle da acido acetilsalicilico, che ha un volume di prescrizione 6 volte maggiore (nel 2003 l’acido acetilsdalicilico come antiaggregante ha avuto un consumo di 24,7 DDD/1000 ab. Die contro 4,3 DDD/1999 ab. die della ticlopidina – dati OSMED, l’uso dei farmaci in Italia. Rapporto nazionale anno 2003), suggerisce l’opportunità di analizzare di nuovo il profilo di tollerabilità di tale farmaco.
La ticlopidina è un antiaggregante piastrinico, appartenente al gruppo delle tienopiridine, con meccanismo d’azione differente da quello dell’Acido Acetilsalicilico (ASA). La sua attività antiaggregante è infatti associata ad una inibizione del recettore piastrinico, attivato dall’ADP.
Il farmaco è entrato in commercio in Europa nel 1978 e nel tempo è andato definendosi il suo profilo di tollerabilità, al punto che l’individuazione di gravi effetti avversi ne ha progressivamente limitato l’utilizzo in numerosi paesi. Gli effetti avversi più comuni sono rappresentati da rash cutanei ed effetti gastrointestinali, tra cui nausea, dispepsia, vomito, anoressia, dolore epigastrico e diarrea. Gli effetti avversi più gravi sono quelli a carico del sangue e del fegato.
Sono state osservate e descritte diverse complicanze di carattere ematologico, quali neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, piastrinopenia, porpora trombotica trombocitopenica e trombocitopenia (1).
Tra i 188 casi di reazioni avverse a carico del sangue in corso di terapia con ticlopidina segnalate alla FDA, 36 (pari al 19%) hanno avuto esito fatale (2).
La neutropenia è l’effetto ematologico più comune, essenzialmente correlata all’inibizione dello sviluppo della serie mieloide. L’incidenza complessiva di neutropenia è del 2,4% e quella di neutropenia severa e agranulocitosi è dello 0,85% (1); essa si sviluppa generalmente tra la 2° e la 5° settimana di trattamento (3), sebbene in taluni casi possa insorgere con ritardo (4) ed anche dopo la sospensione del farmaco.
Per tali motivi, l’Azienda produttrice raccomanda nella scheda tecnica di eseguire un controllo della crasi ematica al momento di iniziare la terapia e di ripeterla ogni 2 settimane per i primi 3 mesi. La ticlopidina dovrebbe essere sospesa se la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,2 x 109/l. Sebbene siano stati riportati alcuni casi di neutropenia fatali, tale reazione avversa è generalmente reversibile.
Sono stati riportati in letteratura anche rari casi di anemia aplastica (5), ma alcuni Autori ritengono che l’incidenza di tale reazione avversa possa essere sottostimata (6). Essa è caratterizzata da pancitopenia con marcata ipocellularità midollare, particolarmente della linea mieloide. In alcuni casi l’agranulocitosi e la trombocitopenia possono precedere lo sviluppo di anemia aplastica. E’ opportuno sottolineare che tale reazione avversa può verificarsi anche dopo i 3 mesi previsti per il monitoraggio della crasi ematica.
Sono stati inoltre segnalati in letteratura numerosi casi di porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Uno studio condotto da Bennett ed al. (7) ne stima l’incidenza in 1 caso ogni 1600 pazienti trattati. Questa rara reazione avversa si osserva in genere dopo una breve esposizione al farmaco, ovvero dopo 3-8 settimane di trattamento. Le manifestazioni cliniche della PTT associata a ticlopidina sono generalmente non distinguibili da quelle della PTT idiopatica(8). La patogenesi di questa reazione è sconosciuta; nel sangue di un paziente sono stati identificati anticorpi anti-piastrine, suggerendo un possibile meccanismo immuno-mediato. L’esito della PTT da ticlopidina è in genere più favorevole di quello della PTT idiopatica, sebbene numerosi Autori abbiano riportati casi fatali (9, 10).
Vi sono segnalazioni di trombocitopenia isolata che può insorgere dopo 4 settimane o addirittura 5 anni dall’inizio della terapia (11, 12). Anche in questi casi, sono stati identificati anticorpi antipiastrine.
Sono stati descritti numerosi casi di epatotossicità da ticlopidina. Questa in genere si manifesta tra il 10° giorno e la 12° settimana dall’inizio del trattamento con ittero, in genere senza febbre, eosinofilia o dolore. I tests di laboratorio evidenziano un quadro di colestasi isolata o associata a danno epatocellulare. La risoluzione sia clinica che dei parametri di funzionalità epatica avviene in genere entro 1-11 mesi. Nel database GIF 74 segnalazioni su 430 (17%) attribuite alla ticlopidina riportano reazioni epatiche (una ad esito fatale). Nella tabella sottostante sono riportate in dettaglio queste reazioni.
Reazione | N. segn. |
---|---|
BILIRUBINURIA | 2 |
COLANGITE | 1 |
COLECISTI: PATOLOGIE | 1 |
DANNO EPATOCELLULARE | 4 |
ENZIMI EPATICI: AUMENTO | 15 |
EPATITE | 14 |
EPATITE COLESTATICA | 28 |
FUNZIONE EPATICA ALTERATA | 7 |
GAMMA-GT: AUMENTO | 4 |
ITTERO | 6 |
SGPT: AUMENTO | 1 |
- in associazione all'ASA a basse dosi, in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica con impianto di stent, per il mese successivo all’intervento; - in alternativa all'ASA, in pazienti che non possano assumere ASA per pregresse manifestazioni da ipersensibilità, recidiva di eventi ischemici cerebrali durante terapia con ASA o ulcera gastroduodenale;
- nel trattamento della trombosi della vena centrale della retina.
Nei casi che non rispondono alle condizioni sopra citate la terapia di scelta è quella con ASA a basse dosi.» Sia nelle motivazioni della Nota che nella scheda tecnica dell’Azienda produttrice si sottolinea la necessità di sottoporre i pazienti trattati con ticlopidina ad un monitoraggio periodico emocromocitometrico.
Clopidogrel
La banca dati del GIF contiene 30 segnalazioni di reazioni avverse attribuite al clopidogrel (6 relative al primo semestre del 2004), di cui 18 (60%) riportano almeno una reazione ematologica (una ad esito fatale) e 2 (7%) almeno una reazione epatica.Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni ematologiche presenti nella banca dati GIF.
Reazione | N. segn. |
---|---|
AGRANULOCITOSI | 2 |
ANEMIA | 2 |
EMATOMA | 2 |
EPISTASSI | 1 |
GRANULOCITOPENIA | 3 |
PORPORA | 4 |
PORPORA TROMBOCITOPENICA | 1 |
PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA | 1 |
TROMBOCITOPENIA | 4 |
TROMBOSI | 1 |
Come riportato in scheda tecnica, il clopidogrel trova indicazione nella riduzione di eventi di origine aterosclerotica (infarto miocardico, ictus, morte per cause vascolari) nei pazienti con precedenti di malattia aterosclerotica sintomatica, definita da ictus ischemico (verificatosi da 7 giorni a meno di 6 mesi), infarto miocardico (verificatosi da pochi giorni a meno di 35 giorni) o arteriopatia obliterante periferica comprovata.
Queste indicazioni si basano sui risultati dello studio CAPRIE (1996) (13) che ha confrontato la terapia con clopidogrel con quella con ASA.
Sul versante della tollerabilità, nel 2000 Bennett (14) ha descritto 20 casi di porpora trombotica trombocitopenica su un numero di assuntori di clopidogrel superiore ai 3 milioni, indicando una incidenza di 1 PTT ogni 15.000 pazienti trattati. Dallo studio effettuato è anche emerso che la PTT compare nelle prime 2 settimane di terapia con clopidogrel, quindi in un tempo di esposizione al farmaco inferiore rispetto a quello della ticlopidina.
Nel 2001 è stato condotto un altro studio in doppio cieco, randomizzato (CURE) (15) su pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST. I pazienti inclusi nello studio erano tutti già in terapia con ASA, per cui lo studio CURE ha portato a valutare la possibile utilità clinica dell’associazione ASA-clopidogrel rispetto ad ASA-placebo.
Per ciò che riguarda gli effetti indesiderati, l’aggiunta di clopidogrel al trattamento con ASA ha aumentato in modo significativo l’incidenza di sanguinamenti maggiori ( dal 2.7% al 3.7%) e di sanguinamenti minori (dal 2,4% al 5,1%).
Lo studio CURE quindi non ha definitivamente chiarito i dubbi sul clopidogrel in quanto ha da un lato sottolineato una maggiore efficacia del farmaco nel ridurre il rischio d’infarto, ma nel contempo ha indicato un aumento del rischio di emorragia.
In seguito a questo studio ed alla conseguente autorizzazione da parte del’EMEA, in Italia è stata concessa la rimborsabilità del clopidogrel, nei limiti attualmente definiti dalla Nota 9/bis, di cui si riporta il testo:
«NOTA 9/bis
La prescrizione a carico del SSN su diagnosi e piano terapeutico, della durata di 6 mesi, prolungabile fino a 12 mesi, dei centri specializzati, Universitari o delle Aziende Sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata ai pazienti con:
- sindromi coronariche acute senza innalzamento del tratto S-T (angina instabile o infarto del miocardio senza onda q) in associazione con ASA a basse dosi.
La prescrizione di clopidogrel non è rimborsata per altre indicazioni autorizzate.»
Clopidogrel | Ticlopidina | |
---|---|---|
Neutropenia | 14 | 26 |
Agranulocitosi | 4 | 22 |
Altra leucopenia | 4 | 6 |
Trombocitopenia | 42 | 19 |
Porpora trombocitopenica | 4 | 5 |
Pancitopenia | 1 | 2 |
Anemia | 19 | 4 |
Segnalazioni totali | 460 | 181 |
Prescrizioni totali (milioni) | 4.0 | 0.16 |
Come si può vedere nella tabella, le segnalazioni di eventi di leucopenie ed agranulocitosi da clopidogrel sono più rare. Anche le alterazioni della coagulazioni (piastrinopenia e PTT) sembrerebbero più rare visto il basso numero di prescrizioni della ticlopidina.
Va sottolineato che il clopidogrel è utilizzato da molto meno tempo (1997) rispetto alla ticlopidina e su un numero molto minore di pazienti; la frequenza di eventi avversi rari non è stimata con precisione e quindi il suo profilo di tollerabilità non è ancora del tutto ben definito.In letteratura sono presenti 6 studi clinici randomizzati di confronto tra ticlopidina e clopidogrel: i risultati non sono univoci e necessitano di ulteriori studi.(17,18,19,20,21,22)
In considerazione dei dati sopra riportati, che evidenziano la presenza di gravi reazioni ematologiche in seguito all’utilizzo di clopidogrel ed alla luce della sua recente rimborsabilità in SSN, che consente ragionevolmente di prevedere un suo progressivo incremento d’uso, riteniamo opportuno sottolineare la necessità di monitorare con attenzione le reazioni avverse da clopidogrel, per definire con maggiore precisione il suo profilo di tollerabilità ed efficacia.
- Love BB, Gent M. Adverse haematological effects of ticlopidine. Drug Saf 1998; 19: 89.
- Wysowski DK, Bacsanyi J. Blood dyscrasias and haematologic reactions in ticlopidine users. JAMA 1996; 276: 952.
- Haushofer A, Halbmayer WH, Pradar H. Neutropenia with ticlopidine plus aspirin. Lancet 1997; 349: 474.
- Farver DK, Hansen LA. Delayed neutropenia with ticlopidine. Ann Pharmacother 1994; 28: 1344.
- Elias M, Reichman N, Flatau E. Bone marrow aplasia associated with ticlopidine therapy. Am J Hematol 1993; 44: 289.
- Lesesve JF, Callat MP, Lenormand B et al. Hematological toxicity of ticlopidine. Am J Hematol 1994; 28: 1169.
- Bennet CL, Kiss JE, Weinberg PD et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura after stenting and ticlopidine. Lancet 1998; 352: 1036.
- Muszkat M, Shapira MY, Sviri S et al. Ticlopidine induced thrombotic thrombocytopenic purpura. Pharmacotherapy 1998; 18: 1352.
- Ellie E, Durien C, Besse P et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. Stroke 1992; 23: 922.
- Kupper Y, Tessler S. Ticlopidine and Thrombotic thrombocytopenic purpura. New Engl J Med 1997; 337: 1245.
- Class FHJ, De Fraiture WH, Meyboom RHB. Thrombocytopenia due to antibodies associated to ticlopidine. Nouv Rev Fr Hematol 1984; 26: 323.
- Takishita S, Kawazoe N, Yoshida T et al. Ticlopidine and thrombocytopenia. New Engl J Med 1990; 323: 1487.
- CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339.
- Bennett CL, et al. Thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. New Engl J Med 2000; 352: 1773-1776
- “The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Event trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation” N Engl J Med 2001;345: 494-502.
- “Clopidogrel-haemorrhage and haematological disorders” Australian Adverse Drug Reaction Bulletin 2004; 23 (4)
- Bertrand ME et al:“Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS)” Circulation 2000 Aug 8;102(6):624-9
- “Effectiveness of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after coronary stent implantation:1 and 6-month follow up” J Med Assoc Thai Dec;84(12):1701-7
- Atmaca Y et al:“Comparison of clopidogrel versus ticlopidine for prevention of minor myocardial injury after coronary stenting” Int J Cardiol 2003 Feb;87(2-3):143-9
- Mueller C et al:“A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary artery stent” J Am Coll Cardiol 2003 Mar 19;41(6):969-73
- Juergens CP et al:“A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after coronary artery stent”Am J Heart J 2004 Apr;147(4):E15
- Mueller C et al:“A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary artery stent” Circulation 2000 Feb 15;101(6):590-3.