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Mercoledì, Giugno 1, 2005
Ciprofloxacina e infarto cerebrale
Nella banca dati del GIF sono stati evidenziati 3 casi di ictus correlati alla somministrazione di ciprofloxacina. Com’è noto, l'infarto cerebrale può essere causato da una riduzione del flusso sanguigno (ischemia) oppure dalla rottura di un vaso sanguigno (emorragia).
Analizzando le 3 schede di segnalazione, si evince che due dei pazienti presentavano ictus di tipo emorragico, mentre il terzo un ictus di tipo ischemico (eseguiti a conferma TAC ed esami ematochimici).
I meccanismi ipotizzabili per l’insorgenza di tali eventi sono quindi differenti e verranno analizzati separatamente.
Bisogna comunque considerare che nella fase post-marketing sono stati segnalati, in associazione a somministrazione di ciprofloxacina (non associata a warfarin), eventi avversi a carico del sistema emo-linfatico, indicati nella scheda tecnica del farmaco con una frequenza > 0.01% e < 0.1%, quali anemia, leucopenia (granulocitopenia), leucocitosi, alterazione dei valori di protrombina, trombocitopenia, trombocitosi. Non sono noti episodi di ictus emorragico. Recentemente, però, sono stati pubblicati alcuni case-report relativi a porpora trombotica trombocitopenica fulminante con emorragia subarcnoidea (3) ed emorragie massive con aumento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e caduta del tempo di protrombina (PT) ed associate allo sviluppo di inibitori di alcuni fattori della coagulazione ed anticorpi antifosfolipidi, durante terapia con ciprofloxacina, (4, 5).
Si può ipotizzare, quindi, che la ciprofloxacina possa essere implicata nell’insorgenza dell’ictus emorragico con meccanismo indiretto, cioè mediante effetto di potenziamento dell’attività anticoagulante di altri farmaci, quali i cumarinici, oppure con meccanismo diretto mediante formazione di anticorpi antifosfolipidi o inibitori dei fattori di coagulazione.
Il caso segnalato nella banca dati del GIF riguarda una donna di 79 anni, affetta da ipertensione e vasculopatia, che, dopo la prima somministrazione di una compressa di ciprofloxacina per cistopielite, manifestava ictus con emiparesi. La paziente assumeva in terapia concomitante enalapril, acenocumarolo ed ASA. Dai risultati di TAC ed esami ematochimici veniva confermata la diagnosi di ictus ischemico. La reazione si è successivamente risolta con postumi.
Da quanto descritto in scheda tecnica, eventi avversi cardiovascolari, quali tromboflebite, trombosi cerebrale, ipertensione possono verificarsi, seppur raramente, durante trattamento con ciprofloxacina (frequenza < 1%).
Uno studio osservazionale pubblicato nel 2001 (6), riguardante l’uso di antibiotici anti-Clamydia e la riduzione di rischio di stroke negli anziani, inaspettatamente ha dimostrato un aumento del 17% di insorgenza di ictus ischemico nei pazienti in terapia a breve termine con chinoloni. Sebbene gli Autori dello studio non trovassero plausibile questa correlazione, imputando lo stroke ischemico ad altri fattori di rischio, quali le patologie cardiovascolari o il fumo, altri Autori (7) hanno in seguito reputato possibile l’implicazione dei chinoloni in tali eventi.
I chinoloni sono, infatti, collagenolitici (8) ed esistono numerosi report di rottura del tendine correlati al loro uso (9), a causa di un indebolimento della struttura tendinea (10). Poiché la parte fibrosa della placca aterosclerotica della parete arteriosa è in gran parte costituita da una matrice di collageno extracellulare (11), è probabile che i chinoloni indeboliscano la parte fibrosa distruggendo il collageno e causando la rottura o fissurazione della placca, con conseguente embolia o trombosi. Ciò potrebbe risultare in un aumento degli eventi cardiovascolari, incluso lo stroke ischemico.
In conclusione, dall’osservazione dei nostri dati sembra possibile l’implicazione della ciprofloxacina negli eventi avversi descritti. Il ruolo dei chinoloni nelle manifestazioni emorragiche o di trombosi cerebrale non è stato ancora chiarito. Da quanto detto, risulta però chiara l’importanza di una maggiore cautela nell’uso dei chinoloni negli anziani, oltre che nella somministrazione concomitante di farmaci che agiscono sul processo della coagulazione.
Analizzando le 3 schede di segnalazione, si evince che due dei pazienti presentavano ictus di tipo emorragico, mentre il terzo un ictus di tipo ischemico (eseguiti a conferma TAC ed esami ematochimici).
I meccanismi ipotizzabili per l’insorgenza di tali eventi sono quindi differenti e verranno analizzati separatamente.
A. Ictus emorragico
L'ictus emorragico, che è dovuto alla rottura di un'arteria cerebrale, è più raro di quello ischemico (rappresenta solo il 15 per cento di tutti gli ictus), ma è estremamente più grave e molte volte ad esito fatale. Si può verificare in tre tipi diversi di circostanze: brusco aumento della pressione arteriosa; rottura di un aneurisma; alterazione della coagulazione del sangue, per esempio in seguito a trattamento con farmaci anticoagulanti.
Come illustrato di seguito, i 2 casi segnalati nella banca dati del GIF riguardano pazienti anziani in politerapia ed, in particolare, entrambi trattati con farmaci antitrombotici ed anticoagulanti.
- Il primo evento segnalato è relativo ad un uomo di 73 anni che, a distanza di una settimana dall’inizio della terapia con ciprofloxacina per infezione urinaria, manifestava ictus emorragico ad esito fatale. Il farmaco era stato somministrato per 5 giorni. Il paziente era iperteso con ipertrofia prostatica ed assumeva in terapia concomitante l’acido acetilsalicilico.
- Il secondo caso riguarda una donna di 82 anni che assumeva amoxicillina, già da 5 giorni e ciprofloxacina. Il giorno dopo l’inizio della terapia con ciprofloxacina, la paziente andava incontro ad infarto cerebrale emorragico ad esito fatale, causato da un allungamento del PT e del PTT abnorme con totale assenza di coagulabilità del sangue. La paziente era ipertesa ed assumeva in terapia concomitante acenocumarolo, digossina, enalapril, furosemide, tiamazolo, verapamil. (Nota: i farmaci in grassetto possono potenzialmente causare anomalie dell’emostas).
Bisogna comunque considerare che nella fase post-marketing sono stati segnalati, in associazione a somministrazione di ciprofloxacina (non associata a warfarin), eventi avversi a carico del sistema emo-linfatico, indicati nella scheda tecnica del farmaco con una frequenza > 0.01% e < 0.1%, quali anemia, leucopenia (granulocitopenia), leucocitosi, alterazione dei valori di protrombina, trombocitopenia, trombocitosi. Non sono noti episodi di ictus emorragico. Recentemente, però, sono stati pubblicati alcuni case-report relativi a porpora trombotica trombocitopenica fulminante con emorragia subarcnoidea (3) ed emorragie massive con aumento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e caduta del tempo di protrombina (PT) ed associate allo sviluppo di inibitori di alcuni fattori della coagulazione ed anticorpi antifosfolipidi, durante terapia con ciprofloxacina, (4, 5).
Si può ipotizzare, quindi, che la ciprofloxacina possa essere implicata nell’insorgenza dell’ictus emorragico con meccanismo indiretto, cioè mediante effetto di potenziamento dell’attività anticoagulante di altri farmaci, quali i cumarinici, oppure con meccanismo diretto mediante formazione di anticorpi antifosfolipidi o inibitori dei fattori di coagulazione.
B. Ictus ischemico
E’ dovuto al blocco del flusso sanguigno per chiusura di un'arteria che porta il sangue al cervello. La chiusura di un'arteria può avvenire in modo improvviso, a causa di un embolo, oppure può avvenire in modo graduale, per il progressivo restringimento del vaso dovuto all'ispessimento delle pareti (aterosclerosi) e alla formazione di grumi di sangue coagulato (trombosi).Il caso segnalato nella banca dati del GIF riguarda una donna di 79 anni, affetta da ipertensione e vasculopatia, che, dopo la prima somministrazione di una compressa di ciprofloxacina per cistopielite, manifestava ictus con emiparesi. La paziente assumeva in terapia concomitante enalapril, acenocumarolo ed ASA. Dai risultati di TAC ed esami ematochimici veniva confermata la diagnosi di ictus ischemico. La reazione si è successivamente risolta con postumi.
Da quanto descritto in scheda tecnica, eventi avversi cardiovascolari, quali tromboflebite, trombosi cerebrale, ipertensione possono verificarsi, seppur raramente, durante trattamento con ciprofloxacina (frequenza < 1%).
Uno studio osservazionale pubblicato nel 2001 (6), riguardante l’uso di antibiotici anti-Clamydia e la riduzione di rischio di stroke negli anziani, inaspettatamente ha dimostrato un aumento del 17% di insorgenza di ictus ischemico nei pazienti in terapia a breve termine con chinoloni. Sebbene gli Autori dello studio non trovassero plausibile questa correlazione, imputando lo stroke ischemico ad altri fattori di rischio, quali le patologie cardiovascolari o il fumo, altri Autori (7) hanno in seguito reputato possibile l’implicazione dei chinoloni in tali eventi.
I chinoloni sono, infatti, collagenolitici (8) ed esistono numerosi report di rottura del tendine correlati al loro uso (9), a causa di un indebolimento della struttura tendinea (10). Poiché la parte fibrosa della placca aterosclerotica della parete arteriosa è in gran parte costituita da una matrice di collageno extracellulare (11), è probabile che i chinoloni indeboliscano la parte fibrosa distruggendo il collageno e causando la rottura o fissurazione della placca, con conseguente embolia o trombosi. Ciò potrebbe risultare in un aumento degli eventi cardiovascolari, incluso lo stroke ischemico.
In conclusione, dall’osservazione dei nostri dati sembra possibile l’implicazione della ciprofloxacina negli eventi avversi descritti. Il ruolo dei chinoloni nelle manifestazioni emorragiche o di trombosi cerebrale non è stato ancora chiarito. Da quanto detto, risulta però chiara l’importanza di una maggiore cautela nell’uso dei chinoloni negli anziani, oltre che nella somministrazione concomitante di farmaci che agiscono sul processo della coagulazione.
Bibliografia:
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