Coxibi e reazioni cardiovascolari
L’azienda farmaceutica Merck ha annunciato il 30 settembre 2004 il ritiro volontario dalla commercializzazione a livello mondiale del Vioxx® (rofecoxib). La decisione dell’azienda, con decorrenza immediata, è stata presa a seguito dei risultati provenienti dallo studio clinico, randomizzato e controllato contro placebo, APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), della durata di tre anni, finalizzato a valutare l’efficacia del Vioxx, alla dose di 25 mg, nella prevenzione delle recidive dei polipi colorettali in pazienti con anamnesi positiva per adenoma colorettale.
L’arruolamento dei 2600 pazienti era iniziato nel 2000 e a partire dal diciottesimo mese di trattamento è stato riscontrato un aumento del rischio relativo di eventi cardiovascolari accertati non fatali, come attacco cardiaco e ictus, nei pazienti che assumevano Vioxx rispetto a quelli che assumevano placebo (45 nel gruppo rofecoxib e 25 nel gruppo placebo). Il tasso di eventi è risultato di circa 3/400 pazienti/anno per il placebo e di circa 6/400 pazienti/anno per i pazienti trattati con Vioxx, corrispondente ad un aumento assoluto del rischio di 3 casi aggiuntivi ogni 400 pazienti/anno di trattamento. Nessuna differenza tra i due bracci è stata invece osservata con riferimento agli eventi cardiovascolari fatali.
E’ stato da più parti riportato che il maggior rischio di eventi cardiovascolari possa essere un effetto di classe, comune quindi anche agli altri coxibi (vedi anche FOCUS n. 39, Novembre 2004 disponibile su www.sfm.univr.it).
Uno studio condotto dalla Pfizer completato di recente, che ha incluso oltre 1500 pazienti sottoposti ad intervento di bypass coronarico (CABG), ha evidenziato un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti trattati con Bextra (valdecoxib) rispetto a quelli trattati con placebo. Le reazioni cardiovascolari osservate comprendevano eventi tromboembolici quali l'infarto miocardico (attacco cardiaco), accidenti cerebrovascolari (stroke), trombosi venosa profonda (presenza di coaguli a livello delle gambe) ed embolia polmonare (presenza di coaguli a livello del polmone).
La stessa Pfizer il 17 dicembre 2004, ha pubblicamente annunciato l'interruzione, per motivi di sicurezza cardiovascolare, di uno studio clinico randomizzato per la valutazione dell'efficacia e sicurezza del celecoxib (400/800 mg/die) nel trattamento di pazienti affetti da poliposi adenomatosa sporadica del colon. Quest'ultima indicazione terapeutica non è al momento tra quelle autorizzate, nè in Italia nè altrove.
Il sospetto che questi farmaci fossero legati ad una maggiore cardiotossicità era noto da tempo, ma alla luce di questi recenti avvenimenti riportiamo la situazione dei coxibi nella nostra banca dati.
La tabella sottostante elenca il numero di segnalazioni da farmaci antiinfiammatori non steroidei presenti nella banca dati GIF con la percentuale di segnalazioni con effetti gastrointestinali, cardiovascolari e cutanee. In grassetto sono riportati i coxibi. Il rofecoxib ha la percentuale più alta di reazioni cardiovascolari, che rimane anche se consideriamo solo le reazioni gravi (13% contro il 6% del celecoxib e del etoricoxib).
La tabella successiva elenca le reazioni cardiovascolari segnalate per i coxibi, indicando in grassetto quelle considerate gravi dall’OMS.
La maggior parte delle reazioni gravi si riferiscono ad un aumento della pressione, ma sono presenti due infarti legati al rofecoxib e uno al celecoxib.
N. segn. | Gastrointestinali | Cardiovascolari | Cutanee | |
---|---|---|---|---|
nimesulide | 579 | 17% | 4% | 52% |
acido acetilsalicilico | 538 | 26% | 4% | 54% |
diclofenac | 461 | 27% | 7% | 44% |
ketoprofene | 425 | 20% | 6% | 60% |
celecoxib | 294 | 20% | 12% | 48% |
acido acetilsali. comb. | 284 | 28% | 3% | 58% |
rofecoxib | 274 | 32% | 22% | 20% |
piroxicam | 229 | 23% | 5% | 54% |
ketorolac | 162 | 35% | 6% | 25% |
naproxene | 158 | 21% | 3% | 55% |
ibuprofene | 154 | 10% | 6% | 64% |
morniflumato/niflumico | 111 | 19% | 3% | 53% |
indometacina | 69 | 17% | 6% | 20% |
flurbiprofene | 56 | 25% | 4% | 45% |
meloxicam | 47 | 23% | 4% | 36% |
tenoxicam | 40 | 33% | 13% | 33% |
feprazone | 38 | 8% | 0% | 79% |
nabumetone | 31 | 42% | 10% | 39% |
etoricoxib | 17 | 18% | 18% | 18% |
aceclofenac | 12 | 50% | 8% | 33% |
Reazioni cardiovascolari segnalate | celecoxib | etoricoxib | rofecoxib |
---|---|---|---|
ARITMIA | 1 | ||
ARROSSAMENTO (FLUSHING) | 1 | 1 | |
ATTACCO ISCHEMICO TRANSITORIO | 2 | ||
EDEMA DECLIVE | 7 | 2 | 14 |
EMORRAGIA INTRACRANICA | 1 | ||
EXTRASISTOLI | 1 | ||
INFARTO MIOCARDICO | 1 | 2 | |
INSUFFICIENZA CARDIACA | 2 | 3 | |
IPERTENSIONE | 10 | 1 | 25 |
IPERTENSIONE: PEGGIORAMENTO | 3 | 6 | |
IPOTENSIONE | 3 | ||
PALPITAZIONI | 5 | 3 | |
TACHICARDIA | 8 | ||
TROMBOFLEBITE DELLA GAMBA | 1 | 1 | |
TROMBOFLEBITE PROFONDA | 1 | ||
VASCULITE | 2 | 1 |
Aggiornamento
Nell'aprile 2005 la Pfizer ha ritirato dal mercato il valdecoxib (Bextra). In accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) e con l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) tale decisione è stata presa come misura precauzionale in attesa dell’esito della valutazione a livello europeo dell’intera classe dei COX-2. Rimandiamo comunque a quanto pubblicato lo scorso semestre.