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Mercoledì, Dicembre 1, 2004
Bifosfonati (acido zoledronico e pamidronico) e osteonecrosi della mandibola
Complessivamente, al 31.12.2004, nel database del GIF sono presenti 31 segnalazioni di osteonecrosi o osteomielite della mandibola e di ascessi mandibolari o dentali, associati all’assunzione di acido pamidronico e acido zoledronico.
I pazienti coinvolti (18 femmine, 13 maschi) erano in trattamento con acido zoledronico in 12 casi, con acido pamidronico in 7 casi e con entrambi i farmaci nei rimanenti.
Le indicazioni per l’uso erano rappresentate da metastasi ossee per malattia neoplastica (18 pazienti), mieloma multiplo (10), osteoporosi (1); in 2 casi l’indicazione non era riportata nella scheda.
Al momento della segnalazione, la reazione era ancora in corso in 22 pazienti, si era risolta in 4 casi; 4 pazienti erano deceduti (il decesso non era dovuto alla reazione avversa), mentre l’esito non era riportato in 1 caso.
I principali interventi adottati per il trattamento della reazione avversa sono stati sia di tipo chirurgico (osteotomia, toilette chirurgica, avulsione dentaria) sia di tipo medico (antibioticoterapia, ossigeno iperbarico).
L’analisi del database ministeriale ha rivelato, nello stesso periodo, la presenza di ulteriori 14 segnalazioni di reazioni avverse analoghe provenienti da altre regioni italiane.
L’associazione tra bifosfonati ed osteonecrosi della mandibola è nota in letteratura, in particolare per l’acido pamidronico e/o zoledronico somministrati per via endovenosa. Questi farmaci sono efficaci per il trattamento di numerose malattie osteolitiche tra cui il mieloma multiplo e le metastasi ossee da patologia neoplastica.
Il meccanismo d’azione non è completamente conosciuto ma sembra prevalentemente rappresentato da un’inibizione della funzione degli osteoclasti. Studi clinici controllati condotti negli anni ‘90 su oltre 3000 pazienti neoplastici non avevano evidenziato alcun caso di osteonecrosi della mandibola.
A partire dal 2002 sono stati pubblicati in letteratura diversi reports sulla possibile correlazione tra l’uso di bifosfonati e la comparsa di necrosi avascolare della mandibola.
Wang e collaboratori, per primi, hanno descritto 3 casi di osteonecrosi in donne sottoposte a chemioterapia per cancro metastatico della mammella in trattamento anche con pamidronato; in due casi l’evento è insorto dopo estrazione dentaria, mentre nel terzo caso si è sviluppato spontaneamente. Gli autori hanno attribuito lo sviluppo di osteonecrosi all’utilizzo dei bifosfonati.
Contemporaneamente, Marx e collaboratori hanno segnalato 36 casi di osteonecrosi avascolare in pazienti in trattamento con acido pamidronico o zoledronico per cancro metastatico, mieloma multiplo ed osteoporosi, nel 78% conseguenti ad estrazione dentaria e nel rimanente 22% insorti spontaneamente.
Ulteriori 63 casi sono stati descritti da Ruggiero e collaboratori nel 2004, 56 dei quali relativi a pazienti in terapia con bifosfonati endovena nel corso di chemioterapia antitumorale e 7 in trattamento con bifosfonati per via orale per osteoporosi. Le lesioni si sono manifestate più frequentemente a seguito di estrazione dentale.
Sulla base dei dati sopra riportati si possono trarre le seguenti considerazioni:
I pazienti coinvolti (18 femmine, 13 maschi) erano in trattamento con acido zoledronico in 12 casi, con acido pamidronico in 7 casi e con entrambi i farmaci nei rimanenti.
Le indicazioni per l’uso erano rappresentate da metastasi ossee per malattia neoplastica (18 pazienti), mieloma multiplo (10), osteoporosi (1); in 2 casi l’indicazione non era riportata nella scheda.
Al momento della segnalazione, la reazione era ancora in corso in 22 pazienti, si era risolta in 4 casi; 4 pazienti erano deceduti (il decesso non era dovuto alla reazione avversa), mentre l’esito non era riportato in 1 caso.
I principali interventi adottati per il trattamento della reazione avversa sono stati sia di tipo chirurgico (osteotomia, toilette chirurgica, avulsione dentaria) sia di tipo medico (antibioticoterapia, ossigeno iperbarico).
L’analisi del database ministeriale ha rivelato, nello stesso periodo, la presenza di ulteriori 14 segnalazioni di reazioni avverse analoghe provenienti da altre regioni italiane.
L’associazione tra bifosfonati ed osteonecrosi della mandibola è nota in letteratura, in particolare per l’acido pamidronico e/o zoledronico somministrati per via endovenosa. Questi farmaci sono efficaci per il trattamento di numerose malattie osteolitiche tra cui il mieloma multiplo e le metastasi ossee da patologia neoplastica.
Il meccanismo d’azione non è completamente conosciuto ma sembra prevalentemente rappresentato da un’inibizione della funzione degli osteoclasti. Studi clinici controllati condotti negli anni ‘90 su oltre 3000 pazienti neoplastici non avevano evidenziato alcun caso di osteonecrosi della mandibola.
A partire dal 2002 sono stati pubblicati in letteratura diversi reports sulla possibile correlazione tra l’uso di bifosfonati e la comparsa di necrosi avascolare della mandibola.
Wang e collaboratori, per primi, hanno descritto 3 casi di osteonecrosi in donne sottoposte a chemioterapia per cancro metastatico della mammella in trattamento anche con pamidronato; in due casi l’evento è insorto dopo estrazione dentaria, mentre nel terzo caso si è sviluppato spontaneamente. Gli autori hanno attribuito lo sviluppo di osteonecrosi all’utilizzo dei bifosfonati.
Contemporaneamente, Marx e collaboratori hanno segnalato 36 casi di osteonecrosi avascolare in pazienti in trattamento con acido pamidronico o zoledronico per cancro metastatico, mieloma multiplo ed osteoporosi, nel 78% conseguenti ad estrazione dentaria e nel rimanente 22% insorti spontaneamente.
Ulteriori 63 casi sono stati descritti da Ruggiero e collaboratori nel 2004, 56 dei quali relativi a pazienti in terapia con bifosfonati endovena nel corso di chemioterapia antitumorale e 7 in trattamento con bifosfonati per via orale per osteoporosi. Le lesioni si sono manifestate più frequentemente a seguito di estrazione dentale.
Sulla base dei dati sopra riportati si possono trarre le seguenti considerazioni:
- La correlazione tra bifosfonati e necrosi avascolare della mandibola sembra dimostrata, anche se coesistono numerosi altri fattori di rischio.
Infatti i pazienti oncologici necessitano di trattamenti generalmente complessi comprendenti radioterapia, chemioterapia ed altri farmaci, come i corticosteroidi, che rappresentano una causa documentata di osteonecrosi.
E’ noto inoltre che altri fattori di rischio per la sviluppo di osteonecrosi della mandibola sono frequenti nei pazienti neoplastici quali ad esempio, infezioni dentali e fistole, procedure dentali invasive con utilizzo di anestetici locali e vasocostrittori, e anemia. Infine, un’analisi condotta sul General Practice Research Database comprendente 5,5 milioni di soggetti ha rilevato nei pazienti neoplastici un’incidenza di osteonecrosi, a diversa localizzazione, 4 volte superiore rispetto alla popolazione generale. - Sulla base dei dati attualmente disponibili non è possibile stabilire con precisione l’incidenza reale di tale evento. A fronte della stima dell’Azienda produttrice di 3 casi ogni 10.000 pazienti trattati per la segnalazione spontanea e di 1 caso per 1.000 negli studi clinici randomizzati, sono comparsi recenti lavori in letteratura, confermati da dati parziali italiani, che indicano invece un’incidenza molto maggiore, nell’ordine del 6-7%.
- Nei casi descritti in letteratura, l’osteonecrosi si associa all’uso protratto dei bifosfonati ad alte dosi, somministrati per via endovenosa quali acido pamidronico e zoledronico. Alcuni autori hanno rilevato che tali composti contengono azoto nella struttura molecolare, sono caratterizzati da una potenza molto superiore a quella di altri farmaci della stessa classe e, non essendo metabolizzati, tendono ad accumularsi nel tessuto osseo partecipando al processo necrotico.
- La specifica localizzazione dell’osteonecrosi a livello mascellare è stata correlata ad alcuni fattori, tra cui la maggiore esposizione di questo osso all’ambiente esterno attraverso i denti, che sono frequentemente interessati da processi infiammatori ed infettivi e da altre patologie che aumentano il turnover osseo. Tale ipotesi è supportata dall’evidenza che la maggior parte dei casi di osteonecrosi consegue ad interventi dentari.
- Il trattamento di questi pazienti rimane estremamente difficile: la rimozione chirurgica del tessuto necrotico non risulta risolutiva e la terapia con ossigeno iperbarico non è efficace nel limitare la progressione dell’osteonecrosi; tuttavia, i pazienti con aree limitate di esposizione ossea sono stati efficacemente trattati con irrigazioni e terapia antibiotica.
Invece, i pazienti sintomatici con fratture patologiche spesso richiedono una resezione segmentale dell’osso con successiva ricostruzione.
- limitare l’uso di questi farmaci a stati ipercalcemici documentati (da metastasi ossee multiple e da mieloma) attuando un attento e continuo monitoraggio dei pazienti;
- prima di iniziare il trattamento, procedere ad un accurato esame dentale ed adottare misure preventive di igiene;
- evitare interventi dentali invasivi durante la terapia.
- il trattamento dei casi conclamati deve essere attuato tempestivamente e orientato al controllo della sintomatologia dolorosa e dell’infezione ossea, mediante cicli prolungati o intermittenti di terapie antibiotiche specifiche, irrigazioni e periodiche procedure chirurgiche mininvasive (es. drenaggi).
Bibliografia:
- Wang J, Goodger NM, Pogrel MA. Osteonecrosis of the jaws associated with cancer chemotherapy. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 1104-7.
- Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 1115-7.
- Ruggiero SL, Merotra B, Rosemberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of biphosphonates: A review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62: 527-34.
- Greenberg MS. Intravenous bisphosphonates and osteonecrosis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology 2004; 98: 259-260.
- Schwartz HC. Osteonecrosis and bisphosphonates: correlation versus causation. J oral Maxillofac Surg 2004; 62: 763-4.
- Robinson NA, Yeo JF. Bisphosphonates – A Word of Caution. Ann Acad Med Singapore 2004; 33(Suppl): 48S-49S.
- Pogrel MA. Bisphosphonates and bone necrosis. J Oral Maxillofac Surgery 2004; 62: 391-392.
- Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y, Poveda R, Milian MA, Sanchis JM, Silvestre FJ, Scully C. Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: series of 10 cases. J Oral Pathol Med 2005; 34: 120-3.
- Durie B, Katz M, McCoy J, et al. Osteonecrosis of the jaws in myeloma. Time dependent correlation with Aredia and Zometa use. Reported as abstract n 756, American Society of Hematology (ASH) meeting, San Diego, CA, December 2004.