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Rubrica Farmaci & Bambini
Giovedì, Settembre 28, 2017

Malattie infiammatorie croniche intestinali e biosimilari

Negli ultimi 20 anni i farmaci biologici hanno cambiato la prospettiva terapeutica delle malattie infiammatorie croniche intestinali nell’adulto e nel bambino.1 L’infliximab è stato il primo di questi a vedere scaduto il proprio brevetto e il prodotto originatore è stato affiancato dai biosimilari CT-P13 e SB2, autorizzati dall’EMA rispettivamente nel 2013 e nel 2016.2 La comparsa sul mercato dei biosimilari ha inserito il fenomeno della concorrenza in un settore estremamente delicato e dispendioso dell’industria dei farmaci, determinando nei vari Paesi europei una riduzione dei costi ufficiali per l’infliximab del 2-39% con punte che hanno superato il 70% in Norvegia.2,3,4

La diffidenza iniziale (e ingiustificata) verso i biosimilari

L’esordio dei farmaci biosimilari è stato accolto con un certo scetticismo da parte dei medici utilizzatori. Il prevalere, in alcuni contesti aziendali, di pressioni prescrittive di carattere essenzialmente economico ha contribuito a metterne in ombra i presupposti scientifici che pure hanno consentito il loro sviluppo e commercializzazione. Dubbi che - almeno per quanto concerne il loro utilizzo nelle malattie infiammatorie croniche intestinali - avevano trovata eco in alcune prudenti posizioni di società scientifiche nazionali e internazionali.5,6 Senza peraltro volerne sminuire i benefici effetti calmieratori sui prezzi di mercato e quindi il potenziale di equità di accesso, sostenibilità economica e redistribuzione delle risorse per il Servizio sanitario, il mondo dei biosimilari è in realtà ben più complesso e rigidamente regolamentato.7-9 In estrema sintesi, i principi sui quali si fonda la “biosimilarità” di un nuovo prodotto includono l’equivalenza della qualità produttiva rispetto al biologico di riferimento, ma anche l’equivalenza della biodisponibilità, dell’efficacia terapeutica e della sicurezza, nonché la necessità di sottostare a una sorveglianza post autorizzazione che negli ultimi 10 anni non ha messo in luce alcuna differenza significativa nella comparsa di reazioni avverse tra i biosimilari e i loro originatori.7,10 D’altra parte, il processo che porta alla registrazione del farmaco originatore è concettualmente diverso da quello che guida l’approvazione del biosimilare: se nel primo caso l’attenzione è concentrata soprattutto sulle prove cliniche di efficacia (studi clinici), nel secondo prevalgono le procedure di confronto graduale e di comparabilità con il farmaco di riferimento (vedi figura).11

Figura. Differenze nel processo di sviluppo di un farmaco originatore (A) e di un biosimilare (B) (modificato da rif. 11)

Figura

Biosimilari nei bambini con malattie infiammatorie croniche intestinali

Sulla scorta delle verifiche autorizzative e delle positive esperienze raccolte in pazienti adulti, i biosimilari hanno iniziato a trovare impiego anche nelle malattie infiammatorie croniche intestinali pediatriche.12,13 I pochissimi studi disponibili sono incoraggianti14-16, ma non mancano, anche nella più recente letteratura, richiami a un approfondimento delle conoscenze e a un’attenta farmacovigilanza in questo ambito di età per molti versi critico.11,17 Due aspetti, in particolare, sono sottolineati. Il primo riguarda il giudizio di intercambiabilità tra biologico e biosimilare attribuito sulla base di dati ottenuti in patologie diverse (artrite reumatoide, spondilite anchilosante) e in pazienti adulti. Le malattie infiammatorie croniche intestinali nel bambino sono malattie particolarmente impegnative, la fisiologia e la clearance del farmaco sono diverse rispetto all’adulto e anche l’immunogenicità dell’infliximab biosimilare andrebbe meglio studiata nel lungo periodo. Il secondo argomento dibattuto riguarda la possibilità di passare (magari automaticamente) al biosimilare in un bambino che è già in terapia con il farmaco originatore: il cosiddetto switch. Una singola esperienza clinica multicentrica polacca su 39 bambini con malattie infiammatorie croniche intestinali sembra indicare che lo switch è percorribile e sicuro ma, evidentemente, c’è bisogno di dati più consistenti.14,17 Su entrambi questi punti l’EMA non dà indicazioni stringenti rimandando alle disposizioni elaborate dai singoli Stati membri.7 In Italia, l’AIFA riconosce che la scelta del farmaco - biologico o biosimilare - resta in ultima analisi nella responsabilità del medico prescrittore escludendone pertanto anche la sostituibilità automatica.8
In conclusione - e come spesso accade in età pediatrica - la scarsità di studi specifici se da un lato induce a una comprensibile prudenza nell’adozione di strategie terapeutiche mutuate dalla medicina degli adulti, dall’altra rischia di privare la pediatria di risorse terapeutiche importanti, in rapidissima evoluzione e accessibili anche in contesti economicamente difficili. Sulla necessità di ulteriori studi clinici e di una stretta sorveglianza post marketing (studi ReFLECT e CONNECT-malattie infiammatorie croniche intestinali, https://clinicaltrials.gov), agenzie regolatorie e clinici concordano senza incertezze. E, in prospettiva, un altro biologico importante per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali, l’adalimumab, perderà il brevetto in Europa entro il prossimo anno e già dal 2014 in India è iniziata la commercializzazione del biosimilare ZRC-3197.13

Bibliografia: 
  1. J Clin Gastroenterol 2017;51:100-10.
  2. Curr Opin Pediatr 2017;DOI:10.1097/MOP.0000000000000529
  3. QuintilesIMS. The Impact of Biosimilar Competition in Europe, May 2017
  4. OsMed. Rapporto Nazionale 2016. AIFA 2017
  5. J Crohn Colitis 2013;7:586-9. CDI
  6. Dig Liver Dis 2014;46:963-8. CDI
  7. EMA-EC. Biosimilars in the EU. 27 April 2017
  8. AIFA. Second concept paper sui farmaci biosimilari. 15 Giugno 2016
  9. J Crohn Colitis 2017;11:26-34. CDI
  10. Ricerca & Pratica 2014;30:216-7
  11. J Ped Gastroenterol Nutr 2015;61:503-8. CDI
  12. BioDrugs 2017;31:37-49.
  13. World J Gastroenterol 2017;23:197-203. CDI
  14. J Crohn Colitis 2016;10:127-32. CDI
  15. Ther Adv Gastroenterol 2016;9:729-35. CDI
  16. J Ped Gastroenterol Nutr 2017;DOI:10.1097/MPG.0000000000001670
  17. J Ped Gastroenterol Nutr 2017;65:134-6.